Les XXIIe JTA
> Présentation
> Programme
> Comité scientifique
> Intervenants
> Contacter les JTA

En pratique
> S'inscrire
> Renseignements
> Hébergement
> Programme social
> Post-congrès

Les archives
> Andrologie
> Biologie
> Gynécologie
> Infertilité
> Médecine foetale
> Néonatologie
> Nutrition
> Obstétrique
> Pédiatrie
> Périnatalité
> Périnéologie
> Phlébologie
> Psychosomatique

Rechercher

Titre: Andropause clinique et conséquences
Année: 1999
Auteurs: - Vermeulen A.
Spécialité: Andrologie
Theme: Andropause

ANDROPAUSE CLINIQUE ET CONSÉQUENCES.

Vermeulen A.
Clinique Médicale-Service d'endocrinologie,
Hôpital Universitaire
De Pintelaan 185- 9000 Gand-Belgique

Le vieillissement se caractérise par un déclin progressif de la plupart des fonctions physiologiques. Parmi celles-ci, le déclin des fonctions endocriniennes joue un rôle important dans la symptomatologie de ce vieillissement.

Chez la femme, la déplétion ovarienne en oocytes et l'arrêt irréversible de l'activité cyclique de l'ovaire avec comme corrélat un état d'hypo-oestrogénémie qui caractérise la ménopause, en est l'évènement le plus spectaculaire.

Chez l'homme, le déclin des fonctions testiculaires, tant endo- qu'exo-endocriniennes, est plus progressif et la fertilité persiste jusqu'à un âge très avancé. Dès lors, l' équivalent de la ménopause, l'andropause n'existe pas.

Néanmoins la fertilité dimininue avec l'âge, mais elle est plutôt la conséquence de la diminution progressive de la fréquence des rapports sexuels (1), la qualité du sperme, caractérisée par une diminution modérée du pourcentage des spermatozoides motiles et à morphologie normale ne diminuant que très légèrement (2) et la capacité fertilisante du sperme des hommes agés étant similaire à celle des jeunes adultes (5;6).

Quant à la fonction endocrinienne du testicule, la diminution de la testostéronémie, du moins de sa fraction libre ou bioactive, chez l'homme âgé n'est plus mise en question, les données obtenues dans le passé à partir de d'études tranversales étant maintenant confirmées par des études longitudinales.

Alors que jusque vers la cinquantaine, le taux moyen de la testostéronémie totale reste relativement stable, il diminue ensuite progressivement, à raison de ± 1 % par an et à l'âge de 75 ans ne représente plus que 65 % du taux moyen à 35 ans. Le déclin des taux de la testostérone libre est plus prononcé débute plus tôt, vers l'âge de 35 ans et à l'âge de 75 ans ne représente plus que 40 à 50 % des taux à l'age de 25 ans( réf 3 pour revue)).

Cette diminution plus prononcée de la testostérone libre est la conséquence de l'élévation avec l'âge de la concentration de la sex hormone binding globulin (SHBG). Comme la concentration tissulaire des récepteurs aux androgènes diminue également, il n'est pas étonnant que la concentration tissulaire des androgènes diminue pareillement avec l'âge, ce qui se manifeste par les signes cliniques de l'hypoandrogénie. Bien que le taux moyen de la FT diminue régulièrement avec l'âge, les variations interindividuelles sont cependant toujours très importantes et, alors qu'au de là de la soixantaine, 25% des hommes ont des taux en dessous de la limite inférieure de la normale et sont donc à considérer comme hypogonadiques, 20 % ont encore des taux correspondant au tiers supérieur des valeurs chez les jeunes (3).

La déficience en androgènes chez les personnes agées est généralement modérée ce qui a conduit certains auteurs à préconiser le terme de PADAM, anagramme de "partial androgen, deficience of aged males".

Remarquons ici, que les taux normaux pour nos personnes agées, sont définis à partir de données obtenues chez des hommes jeunes et qu'il n'est pas prouvé que les mêmes critères sont appliquables chez les hommes âgés. Il est d'ailleurs probable que les besoins en testostérone varient d'un tissu à l'autre . Par exemple, la sensibilité de l'hypothalamo-hypophyse au rétrocontrole par les androgènes semble être accrue chez les hommes âgés, alors que la diminution de la concentration des récepteurs aux androgènes au niveau des corps caverneux ou de la peau pubienne suggère une diminution de cette sensibilité et donc un besoin accru de testostérone (3).

La variabilité interindividuelle des taux plasmatiques de la testostérone chez l'homme bien portant, s'explique par des facteurs génétiques, sociaux, environmentaux et économiques.

D'après Meikle et coll (4) jusqu'à 30 % de la variabilité des taux de la FT seraient déterminés par la génétique.

D'autre part, les variations circannuelles, nycthémérales et ultradianes (pulsatiles) contribuent également à ces variations. L'obésité, probablement par l'intermédiaire de la résistance à l'insuline, s'accompagne d'une diminution de la testostéronémie; de même le régime alimentaire semble influencer les taux de la SHBG et de (F)T, les végétariens ayant généralement une FT plus basse que les omnivores. Les fumeurs par contre ont des taux de (F)T plus élevés de 5 à 15 % que les non fumeurs, alors que l' alcoolisme de même que les sports d'endurance s'accompagnent d'une diminution de la testostéronémie (3). Il en est de même du stress physique ou psychique et de la dépression nerveuse. Mentionnons que ce déclin avec l'age de la testostéronémie, inhérent au vieillissement normal, est accéléré par la plupart des maladies chroniques comme le diabète, la polyarthrite chronique, l'athéromatose coronarienne, le SIDA, l'insuffisance rénale, hépatique ou pulmonaire pour ne mentionner que les plus importants. De même toute une série de médications, fréquemment utilisées par les personnes agées, comme les glucocorticoides, les anti-hypertenseurs, les hypnotiques, les neuroleptiques, diminue les taux de testostérone (3).

Quant au mécanisme physiopathologique de l'hypogonadisme des hommes agés, cette hypo-androgénie est à la fois d'origine périphérique, c.a.d. gonadique, avec une diminution et du nombre des cellules de Leydig et de la perfusion testiculaire, et d'origine centrale, hypothalamo-hypophysaire, avec une diminution de l'amplitude des pulsations des taux de LH, probablement la conséquence de la diminution de la quantité de GnRH sécrétée par intermittence dans la circulation hypophysaire (3).

La signification clinique du déclin des taux plasmatiques de la testostérone avec l'âge .

Appliquant les critères utilisés chez les jeunes adultes, au moins 25 % des hommes agés de plus de 65 ans sont hypogonadiques.

Comme le vieillissement s'accompagne d'une série de signes et de symptômes qui rappellent la clinique de l'hypogonadisme, tels qu'une diminution de la virilité, de la pilosité sexuelle, de la libido et de l'activité sexuelle, une diminution de la masse et de la force musculaire, un manque d'énergie, une augmentation de la masse graisseuse, une atheromatose, une osteopénie, une diminution de la mémoire et des fonctions cognitives, ou une diminution de la sensation de bien être, symptômes qui rappellent la clinique de l'hypoandrogenie, il est tentant d'attribuer au moins une partie de ces signes et symptômes à la diminution de la testostéronémie. On s'attendrait dès lors à une corrélation statistiquement significative entre la testostéronémie et certains de ces symptômes et ce independamment de l'âge. Il est cependant évident que le vieillissement ne se limite pas à une diminution de la fonction testiculaire, mais que la symptomatologie du vieillissement a une origine multifactorielle ce qui explique qu'il soit difficile de démontrer une corrélation statistiquement significative entre la testostéronémie et la symptomatologie clinique. Il est dès lors extrêmement difficile, même pour le médecin expérimenté, de démêler le rôle respectif de l'hypogonadisme, du vieillissement lui-même et des sequelles de maladies intercurrentes dans cette symptomatologie.

Quoiqu'il en soit le déclin, avec l'âge, de la libido et de l'activité sexuelle résulte certainement, du moins en partie, de la diminution de la testostéronémie, quoique la testostéronémie nécessaire à une activité sexuelle normale soit relativement basse (5). Plusieurs auteurs ont en effet démontré que la testostéronémie etait le plus élevée chez les hommes agés ayant la plus grande fréquence d'activités sexuelles (5). Par contre il est rare que l'impuissance des hommes agés ait pour cause primaire un hypogonadisme, l'origine en étant généralement non hormonale, comme une athérosclerose, une neuropathie ou la prise de médicaments comme les antihypertensifs ou antidepressifs.

Il est généralement admis que les androgènes sont responsables de la plus grande fréquence des maladies cardiovasculaires chez l'homme que chez la femme pendant la période reproductive, d'autant plus que les femmes virilisées ont un risque accru d'incidents cardiovasculaires. Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques démontrent que, dans les limites des concentrations physiologiques, il existe chez l'homme un corrélation inverse entre le profil lipidique athérogène, l'athéromatose ou le dégré de sténose coronarienne d'une part et la testostéronémie d'autre part (6). En effet, l'hypogonadisme s'accompagne d'un profil lipidique athérogène et le traitement substitutif aux androgènes normalise ce profil, probablement via une amélioration de la sensibilité à l'insuline. Ajoutons encore, que la testostérone, même administrée ensemble avec un inhibiteur de l'aromatase, supprime les taux de Lp(a), un facteurs à risque de l'athérosclérose.

Malgré cet effet apparemment anti-athérogène, la testostérone ne semble pas être associée à un risque plus faible de mortalité cardiovasculaire (7) ce qui suggère que la testostérone pourrait avoir des effets défavorables directs sur la vasculature.

Rappelons que les doses supraphysiologiques des androgènes, ou les anabolisants non aromatisables sont nettement athérogènes et entraînent fréquemment des accidents cardiovasculaires. De plus, chez les transsexuels femmes-hommes, l'androgènothérapie s'accompagne d'une diminution de la sensibilité à l'insuline et de la concentration en HDL-C et, alors que chez l'homme normal on observe une corrélation inverse entre la testostéronémie et la masse graisseuse, surtout viscérale, chez ces transsexuels la testostérone entraîne une diminution de la graisse sous-cutanée avec accumulation de la graisse viscérale (8). De même, la suppression de la testostéronémie par les analogues de la GnRH s'accompagne d'une élévation de la HDL-C qui retourne aux taux de base après substitution des androgènes. Il semble dès lors qu'il existe une fourchette de concentrations dans laquelle la testostéronémie est anti-athérogène alors que de part et d'autre de cette fourchette, la testostéronémie est athérogène. Chez les hommes agés avec hypoandrogénie partielle, la testostéronémie serait dans les limites de cette fourchette, alors que chez la femme ou les hommes castrés, la testostéronémie serait en dessous de cette fenêtre et une élévation de la testostéronémie, par exemple chez les femmes hirsutes, serait donc athérogène.

Le vieillissement s'accompagne d'une diminution de la masse et de la force musculaire (9). Quoique cette diminution est certainement d'origine multifactorielle, le rôle de la testostéronémie est indéniable comme le démontre la corrélation hautement significative avec la testostéronémie, corrélation qui persiste après correction pour l'âge ou le BMI, de même que l'augmentation de la masse musculaire sous traîtement aux androgènes.

De même, l'hypotestostéronémie s'accompagne d'une augmentation de la masse graisseuse et, quoique l'obésité et la masse graisseuse viscérale diminuent par elles-mêmes la testostéronémie, la diminution de la masse graisseuse sous traitement substitutif aux androgènes, démontre clairement le rôle de la testostéronémie.

Le vieillissement s'accompagne d'une perte progressive de la masse osseuse et, même si l'ostéoporose se manifeste plus tardivement chez l'homme que chez la femme, la corrélation inverse avec la testostéronémie est évidente (10).

L'hypogonadisme est un facteur à risque des fractures du col du fémur, mais l'ostéoporose n'en est qu'une des causes, le manque de stabilité, secondaire à la réduction de la masse musculaire, jouant un rôle prépondérant.

Néanmoins, le traitement substitutif aux andrôgènes augmente la densité osseuse.

Le traitement substitutif aux androgènes.

Il est évident que seuls les hommes agés ayant une testostéronémie subnormale sont susceptibles d'un traitement aux androgènes. De plus nous considérons que la présence de signes ou symptomes d'hypoandrogénie soit nécessaire pour justifier un traitement. Parmi ces signes et symptômes, la diminution de la masse et de la force musculaire , l'ostéoporose et l'augmentation de la masse graisseuse sont le plus aisément identifiés, la diminution de la libido, la perte de mémoire ou la diminution de la sensation de bien-être etant plutôt des sensations subjectives.

Finalement, ce sera la balance entre les effets favorables escomptés et les possibles effets secondaires nocifs qui détermineront la décision de traiter ou non.

Les effets favorables escomptés sont l'accroissement de la masse et de la force musculaire, de l'énergie, les effets sur la masse osseuse, l'amélioration de la sensation de bien-être, de la libido, et des capacités cognitives spatiales.

Quant aux risques potentiels du traitement, à coté d'effets secondaires relativement mineurs ou rares, comme la gynécomastie, la polycythémie (qui nécessite une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement), la rétention d'eau et une élevation de la tension artérielle, (surtout chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque latente) ou l'apnée nocturne, ce sont surtout les effets au niveau de la prostate qui sont à craindre. Alors que le volume de la prostate n'augmente que très modéremment et cause rarement des problêmes, il est bien connu que le cancer de la prostate est androgèno-dépendant (11) et ce cancer constitue une contrindication absolue de l'androgènothérapie.

Plus problématique est l'androgènoherapie des personnes agées porteurs d'un cancer infraclinique de la prostate. Ce cancer se retrouve dans plus de 50 % des hommes agés de plus de 70 ans et ne peut, à ce jour, être diagnostiqué ni cliniquement ni biochimiquement. Seule une petite fraction de ces cancers infracliniques évoluera vers un cancer clinique et l'androgènodépendance de ces cancers reste inconnue. Mais si, jusqu'à présent, on ne dispose pas de preuves que la testostérone favorise cette évolution, l'expérience limitée avec des traitements prolongés ne permet pas de conclusions définitives et incite à la prudence.

Quoiqu'il en soit, il est impératif d'exclure la présence d'un cancer clinique de la prostate par un examen rectal , détermination de la PSA et, en cas de doute d'une echographie transrectale, avant d'envisager un traitement substitutif aux androgènes. De plus, pendant tout le traitement, un examen bisannuel est de rigueur et toute élévation de la PSA de plus de 0.75 ng/ml par période de 6 mois, nécessite un examen approfondi. De même on suivra régulièrement l'évolution de l'hématocrite.

Quant aux modalités du traitement, l'objectif est d'obtenir des testostéronémies restant dans les limites de la normale. Ce but semble être obtenu de manière la plus regulière par les patches transdermiques, appliqués le soir vers 22h., renouvelés chaque jour. Ce traitement assure des concentrations physiologiques et mimique même les variations nycthémérales de la testostéronémie. Les patches scrotales induisent néanmoins une élévation supraphysiologique de la DHT plasmatique; la signification clinique n'en est cependant pas évidente.

Les injections I.M. d'énanthate ou de cypionate de testostérone, 250 mg toutes les 2 à 3 semaines sont fréquemment utilisées. Elles ont l'inconvénient d'induire des taux suprahysiologiques de testostérone les 2-3 premiers jours après l'injection, suivis d'un déclin progressif vers des taux subnormaux, fréquemmment observés juste avant l'injection suivante, variations de concentrations qui sont nettement ressenties par le patient. Ces taux supraphysiologues, quoique temporaires, pourraient être la cause d'effets secondaires. De même on a rapporté que les taux d'oestradiol sont très élevés après injection d'enanthate de testostérone.

Enfin, l'undecanoate de testosterone, la seule forme galénique active par voie orale, l'inactivation hépatique étant

évitée, du moins en partie, par l'absorption par voie lymphatique, est résorbée de façon assez irrégulière et les taux plasmatiques obtenus, variables d'un patient à l'autre, sont généralement à la limite inférieure de la normale, même avec des doses de 160 à 240 mg /jour en deux prises.

Quant aux implantations sous-cutanées, elles ne sont que rarement utilisées sur le continent, même si elles assurent des concentrations physiologiques pendant 3 à 4 mois.

 

References

1.McKinlay JD, Feldman HA. Age related variation in sexual activity and interest in normal men: results of the Massachussets Male Aging Study. In: Rossi AJ. (ed) Sexuality across the life course. 1994 p 261-286.The University Chicago Press.

2. Schwarz D, Mayaux MS, Spira A, Moscato MC, Jouannet P, Czyglic F, David G. Semen characteristics as a function of age in 833 fertile men. Fertil.steril. 1983;39:530-535.

3.Kaufman JM, Vermeulen A. Androgens in male senescence. in: Nieschlag E, Behre HM (eds): Testosterone, Action, Deficiency, Substitution. Springer-2nd Ed. 1997 p437-472.

4. Meikle AW, Bishop T, Stringham JD, West DW. Quantitating genetic and non genetic factors to determine plasma sex steroid variables in normal male twins. Metabolism 1986;35:1090-1095.

5.Schiavi SC. Androgens and sexual function in men. In: Oddens B., Vermeulen A. (eds) Androgens and the aging male. Parthenon Publish Group 1996 p112-128.

6. Phillips JB, Pinkernell BJ, Sing TY. The association between hypotestosteronemia with coronary artery disease. Atheroscler.Thromb. 1974;14:701-706.

7. Barrett-Connor E, Khaw KS. Endogenous sex hormone levels and cardiovascular disease in men: a prospective population based study. Circulation 1988;78:539-543.

8. Asscheman H, Gooren LJG, Megens JAJ, Nauta J, Kloosterboer HJ, Eikelboom F. Serum testosterone is the major determinant of male-female differences in serum levels of high density lipoprotein cholesterol and HDL-2 cholesterol. Metabolism 1994;43:935-939.

9. Forbes GB, Reina JC. Adult lean body mass declines with age: some longitudinal observations. Metabolism 1970;27:877-889.

10. Greendale G, Edelstein S, Barrett-Connor E. Endogenous sex steroids and bone mineral density: the Rancho Bernardo Study. J.Bone Mineral.Res. 1997;12:1833-1843.

11.Jackson JE, Waxman J, Speekerman M. Prostate implications of testosterone therapy. Arch.Int.Med. 1989;149:2364-2366.