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Titre: Relations entre trouble des lipides et troubles de l’hemostase
Année: 2001
Auteurs: - Gris J.-Ch.
Spécialité: Gynécologie
Theme: troubles de l’hémostase

RELATIONS ENTRE TROUBLE DES LIPIDES
ET TROUBLES DE L’HEMOSTASE.
Quand penser a un trouble de l’hémostase devant une anomalie des lipides ?

Dr. Jean-Christophe GRIS

Laboratoires d’Hématologie
U.F.R. des sciences pharmaceutiques et biologiques, Montpellier I,
et C.H.U. de Nîmes.

La prévention thérapeutique du risque cardiovasculaire passe largement, de nos jours, par l’utilisation des hypocholestérolémiants, en particulier des statines, qui stabilisent les plaques d’athérome. L’efficacité de cette prévention marque cependant ses limite. La génèse des manifestations fonctionnelles de la plaque d’athérome fait largement appel aux épisodes microthrombotiques locaux, aboutissant au concept d’athéro-thrombose. Il est donc nécessaire d’évaluer les liens qui existent entre le métabolisme des lipides et les mécanismes de l’hémostase ; leur connaissance devrait permettre de développer de nouveaux concepts thérapeutiques situés à l’interface de ces deux grands systèmes et d’élargir le champ d’utilisation des molécules dont nous disposons déjà.

Les lipides sont acteurs de l’hémostase physiologique.

Hémostase primaire
Les lipoprotéines circulantes modifient l’activabilité des plaquettes. Les LDL et les VLDL majorent les réponses métaboliques et fonctionnelles plaquettaires aux principaux agonistes activateurs (ADP, collagène, thrombine) alors que les HDL, surtout leur fraction 2, ainsi que les chylomicrons générés en post-prandial agissent en sens inverse. Les LDL et HDL se fixent à des récepteurs plaquettaires spécifiques, la fixation des VLDL n’est pas spécifique (1). Les lipoprotéines fixées à leurs récepteurs plaquettaires sont plus facilement oxydées, ce qui majore leur athérogénicité.
Les modifications induites des fonctions plaquettaires reposent sur des mécanismes de transfert de cholestérol et des phospholipides vers la membrane cellulaire ainsi que sur des altérations des diverses voies métaboliques intracellulaires.
Parmi les métabolites oxygénés de l’acide arachidonique (eicosanoïdes : prostaglandines, endoperoxydes, leucotriènes), le thromboxane A2 plaquettaire est vasoconstrictive, facilite l’adhésion des plaquettes et des monocytes, renforce l’agrégation plaquettaire et la prostacycline endothéliale (PGI2) est vasodilatatrice, inhibe l’adhésion cellulaire et s’oppose à l’agrégation plaquettaire. L’acide arachidonique provient des acides gras libres plasmatiques et des lipoprotéines, principalement les HDL, moins les chylomicrons.

Coagulation.
Il n’existe pas de coagulation plasmatique. Les facteurs de coagulation, dans le plasma, sont trop peu concentrés pour avoir une quelconque chance de se rencontrer pour induire les réactions enzymatiques devant aboutir à la transformation du fibrinogène en caillot de fibrine.
La coagulation est en fait un processus cellulaire de surface. Le principe de concentration, à la surface des cellules et/ou des microparticules circulantes d’origine cellulaire, est double : présence de récepteurs spécifiques à de rares facteurs de la coagulation et exposition, sur le feuillet plasmatique de la membrane cellulaire, de phospholipides électronégatifs habituellement séquestrés, par un mécanisme actif, à la face interne de la membrane cellulaire.
L’activation cellulaire s’accompagne d’une inhibition du mécanisme de séquestation active, conduisant à la diffusion passive des phospholipides électronégatifs (phosphatidylsérine, phosphatidylinositol) vers la face plasmatique. Ceux-ci pourront alors accueillir les facteurs de coagulation vitamino-K dépendants dont les résidus glutamiques, g-carboxylés sous l’influence du métabolisme hépatique dans lequel intervient la vitamine K, rendus ainsi électronégatifs, se lient par effet de charge au calcium ionisé (Ca++) qui forme un pont avec les phospholipides électronégatifs, permettant l’assemblage des complexes enzymatiques de la coagulation. L’exposition des phospholipides électronégatifs explique donc que la coagulation normale ne se déroule que sur des lieux de rupture ou d’activation cellulaire, et que l’inhibition de la vitamine K s’accompagne d’une hypocoagulabilité. Ce mécanisme d’exposition des phospholipides membranaires est la base de l’activité procoagulante plaquettaire, dont le déficit, initialement décrit comme syndrome de Scott, s’accompagne de manifestations hémorragiques sévères. Des formes plus modéréres de déficit en microvésiculation plaquettaire phospholipidique s’accompagnent de manifestations plus modérées (syndrome de Castaman).
L’initiation de la coagulation nécessite la liaison du facteur VII, vitamino-K dépendant, sous sa forme activée circulante (2% du facteur VII circulant) à son récepteur protéique spécifique de surface, le Facteur Tissulaire, exprimé par un certain nombre de cellules (endothélium, monocytes-macrophages, cellules muscululaires lisses, fibroblastes, épithéliums, microparticules d’origine cellulaire, plaquettes après transfert moléculaire à partir de microparticules d’origine monocytaire, cellules néoplasiques). En général, les lipoprotéines, principalement les VLDL de fort volume, favorisent l’activation du facteur VII circulant par des races de facteur Xa, sans participation du Facteur Tissulaire. Un certain environnement phospholipidique membranaire favorise l’activité du Facteur Tissulaire : en particulier phosphatidylcholine, la phosphatidylsérine majorant son activité. Le cholestérol libre et les LDL oxydées, en particulier enrichies en cholestérol, majorent l’activité du Facteur Tissulaire sans en augmenter son expression cellulaire quantitative. Le complexe Facteur Tissulaire-facteur VII activé se complète alors soit par du facteur X, soit par du facteur IX, tous deux substrats du facteur VII activé. L’apoprotéine A-II inhibe, in vitro, l’activation du facteur X en s’opposant à la liaison du Facteur Tissulaire au facteur VII activé, effet inhibiteur contourné par de fortes doses de facteur VIIa. Les LDL circulantes exercent un effet inhibiteur sur le Facteur Tissulaire médiée par l’apoprotéine B100, qui peut être minorée par leur oxydation.
Un inhibiteur, le TFPI (inhibiteur de la voie du facteur tissulaire) est capable, par son affinité avec le facteur VIIa et les facteurs Xa ou IXa, de former un complexe quaternaire TFPI/VIIa (Facteur Tissulaire)/substrat du VIIa (Xa ou IXa) qui limite l’activation de la coagulation induite par l’expression du Facteur Tissulaire, imposant une sorte de marche initiale à gravir avant que les événements moléculaires initiaux de la coagulation n’induise réellement une activation. Le TFPI permet donc une exposition de Facteur Tissulaire à bas bruit, sans conséquence procoagulante. Le TFPI est synthétisé par l’endothélium vasculaire et par les les monocytes-macrophages. In vivo, le TFPI plasmatique circule entièrement associé aux lipoprotéines, essentiellement aux LDL les plus denses, aux HDL de grande taille qui contiennent de l’apoprotéine AII et des complexes apoprotéine AII / apoprotéine E et à la lipoprotéine(a).
L’activité coagulante plasmatique du facteur VII est corrélée aux triglycérides. Des concentrations sériques de triglycérides situées dans la zone normale sont capables de majorer l’activité du facteur VII des patients hypercholestérolémiques. Les VLDL serraient capables d’absorber le facteur VII à leur surface et de prolonger sa demi-vie. Les VLDL de grande taille pourraient aussi fournir la surface phospholipidique capable de fixer les facteurs X et II ; leur fixation à la membrane d’autres cellules vasculaires (plaquettes, monocytes, endothélium) pouvant fournir du facteur V permettrait l’assemblage d’une activité prothrombinase à leur surface.
Le fibrinogène est un des composants d’une particule lipoprotéique nouvellement décrite , contenant phospholipides, apolipoprotéine A-I, protéine de liaison des lipopolysaccharides et protéines reliées au facteur H : particule lipoprotéique associée aux protéines reliées au facteur H (FALP). L’abondance de ces particule suggèreun effet sur la fonction ou l’épuration du fibrinogène ou du fragment D du fibrinogène.
Le principal système inhibiteur de la coagulation est celui de la thrombomoduline/protéine C-récepteur de la protéine C/protéine S/facteur V. Ce système à la particularité de nécessiter, pour bien fonctionner, la présence, parmi les phospholipides du socle membranaire où s’assemble ce complexe enzymatique inhibiteur, un composé neutre, la phosphatidyléthanolamine, qui est sans effet sur l’activité des complexes enzymatiques procoagulants L’efficacité du système inhibiteur de la protéine C est majorée par l’oxydation de la phosphatidyléthanolamine. D’autre part, les HDL majorent la réponse anticoagulante du système de la protéine C et les concentrations d’apo-A1 sont corrélées avec cette réponse anticoagulante. Cet effet n’est par retrouvé avec les LDL.

Fibrinolyse
Le système fibrinolytique endovasculaire est en grande partie contrôlé par l’équilibre entre son activateur principal, synthétisé par l’endothélium vasculaire, l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) et son inhibiteur principal, synthétisé par les hépatocytes, les adipocytes et les monocytes-macrophages, l’inhibiteur de type 1 des activateurs du plasminogène (PAI-1). Les lipoprotéines jouent un rôle dans l’activation du plasminogène : les particules VLDL riches en triglycérides perdent leurs capacités à stimuler la production de t-PA par les cellules endothéliales (diminution de la transcription du gène du t-PA par l’intermédiaire de séquences répressives situées en cis de la région promotrice du gène ; 2) et favorisent la transcription du gène du PAI-1 (présence d’un élément nucléaire de réponse aux VLDL dans la région promotrice du gène PAI-1, d’activité influencée par le polymorphisme 4G/5G de la région promotrice ; 3). Les grosses VLDL riches en triglycérides induisent une inhibition non compétitive de la liaison du Glu-plasminogène à ses récepteurs endothéliaux de surface et altèrent la fibrinolyse/protéolyse plasmine dépendante de surface cellulaire (4). La Lp(a) favorise aussi la transcription du gène PAI-1 endothélial. Les LDL acétylées stimulent la production de t-PA par les macrophages. Les LDL oxydées stimulent la synthèse et la sécrétion de PAI-1 par l’endothélium vasculaire. La graisse viscérale est le déterminant principal des concentrations circulantes de PAI-1 et la production de PAI-1 par les adipocytes détermine les concentrations circulantes de PAI-1, avec contribution locale du TNF-a et du TGF-b.
La lipoprotéine a, ou Lp(a), correspond à une LDL dont l’apolipoprotéine B est liée par une liaison covalente à une molécule d’apolipoprotéine (a) (apo a). L’apo (a) est hétérogène, avec un nombre variable de séquences en forme de croissant suédois, ou « kringle ». La structure de type kringle 4 a une forte homologie de structure avec le kringle du plasminogène où se trouve de site de liaison à la lysine, permettant au plasminogène de se lier à la fibrine. La Lp(a) peut donc entrer en compétition, in vitro, avec le plasminogène et induire une hypofibrinolyse.

Les anomalies des lipides s’accompagnent d’anomalies de l’hémostase.

a - Prédispositions hémorragiques acquises par anomalie des lipides.
Le modèle ethnologique et historique est celui des Inouits (esquimaux du Groenland), dont le régime alimentaire riche en huile de poisson ou en huile d’origine marine, donc en acides gras oméga-3 polyinsaturés, réduit les concentrations plasmatiques de cholestérol et de triglycérides, améliore la tolérance lipidique, allonge le temps de saignement, diminue la numération, l’adhésion, l’agrégation et la production de thromboxane A2 plaquettaire, augmente la compliance artérielle. Le corollaire en est une tendance hémorragique cutanéo-muqueuse.
Chez le rat, une alimentation enrichie en acides gras (n-3) induit une baisse importante des facteurs II, X et VII avec allongement du temps de Quick et effondrement du contenu hépatique en vitamine K, indiquant un effet des diètes enrichies en lipides sur le métabolisme de la vitamine K : une supplémentation en vitamine K permet la disparition de l’hypocoagulabilité. Les acides gras (n-3) pourraient agir au niveau post-transcriptionnel des facteurs de coagulation vitamino-K dépendants.
Par ailleurs, un régime enrichi en acides gras monoinsaturés, tels qu’on les trouve dans une diète de type méditerranéenne, induit une baisse des concentrations plasmatiques de facteur Willebrand, de PAI-1 et de TFPI, trois glycoprotéines d’origine principale endothéliale : les acides gras monoinsaturés pourraient minorer l’état d’activation/lésion des cellules endothéliale habituellement associé à la maladie athéromateuse (5).

b - Phénotype hémostatique thrombogène et athéro-thrombotique associé aux hypertriglycéridémies.
La coagulopathie acquise de l’hypertriglycéridémie comporte une élévation des concentrations plasmatiques de facteur VII (activité et antigène) sans majoration des concentration de facteur VII activé au prorata, une baisse du TFPI, une élévation de l’activité du PAI-1 circulant (6). Cette association [conditions favorisant l’activation de la coagulation / favorisation de l’hypofibrinolyse] pourrait expliquer la propension thrombotique de certains de ces patients (7). L’augmentation du risque de maladie thromboembolique veineuse chez le patient obèse pourrait être médié, au moins en partie, par ces modifications de l’hémostase induites par l’hypertriglycéridémie. L’élévation du facteur VII et du PAI-1 sont aussi, en termes épidémiologiques, deux facteurs de risques de maladie cardiovasculaire symptomatique (athéro-thrombose). Les traitements qui réduisent le LDL-cholestérol améliorent la survie des patients ayant une maladie vasculaire de 20 à 30%. L’impossibilité d’obtenir une amélioration de pronostic plus important est en partie expliquée par le fait que d’autres facteurs lipidiques importants agissent, sous le LDL-cholestérol, sur l’évolution de la maladie athéromateuse. Parmi ceux-ci, le phénotype lipoprotéique athérogénique comprend d’abord les anomalies des lipoprotéines enrichies en triglycérides, puis le HDL-cholestérol et les petites LDL denses, plus facilement oxydables. L’hypertriglycéridémie s’accompagne aussi d’une activation des facteurs contact de la coagulation (XII, prékallicréine, XI) non associée à une majoration de la génération de thrombine : cette activation des facteurs contacts ne participe donc pas de l’hypercoagulabilité. Chez l’homme, l’hypertriglycéridémie n’induit pas d’augmentation de la génération de thrombine plaquette-dépendante ; chez le rat atteint d’hypertriglycéridémie héréditaire existe une hypoagrégabilité plaquettaire à la thrombine et à l’ADP.

c - Phénotype hémostatique athéro-thrombotique associé aux hypercholestérolémies.
L’hypercholestérolémie se double d’une augmentation du rapport cholestérol/phopholipides des membranes cellulaires. Pour les érythrocytes, l’augmentation seconde de viscosité membranaire diminue la déformabilité cellulaire et majore l’agrégabilité érythrocytaire, aggravant les conditions hémorrhéologiques.
L’hypercholestérolémie s’accompagne d’une hyperactivabilité plaquettaire. La population de plaquettes de faible densité, dont les membranes sont enrichies en cholestérol, hyperactivables par la thrombine, croit. Le HDL-cholestérol prédit de façon indépendante l’augmentation de formation des thrombi plaquettaires observée lorsque le sang humain natif est perfusé, ex vivo, sur aorte animale (8).
L’hypercholestérolémie s’accompagne, avant même la présence de lésions d’athérome, d’une augmentation des taux plasmatiques de peptides témoins de l’état d’activation de la coagulation, plus généralement de l’hémostase. Le cholestérol libre et les LDL oxydées riches en cholestérol majorent l’activité Facteur Tissulaire des macrophages chargés en lipides sans augmenter l’expression quantitative du Facteur Tissulaire; ceux-ci expriment aussi du TFPI qui n’est pas modifié par le cholestérol ; la résultante est un état procoagulant (9, 10). Le traitement hypocholestérolémiant par un inhibiteur de l’HMG-coA-réductase s’accompagne d’une réduction marquée de la génération de thrombine à la fois dans le sang veineux en conditions basales, mais aussi après activation de l’hémostase par blessure microvasculaire cutanée ; l’addition d’aspirine ne permet pas de gain supplémentaire. La simvastatine inhibe l’expression du Factur Tissulaire des monocytes circulants stimulés par de faibles doses de lipopolysaccharide bactérien, effet indépendant, chez les transplantés cardiaques, de la réduction du cholestérol-LDL mais dépendant de l’inhibition de la transcription du gène Facteur Tissulaire monocytaire. La pravastatine a aussi un effet antithrombotique qui ne passe pas par la baisse du cholestérol : effet pro-fibrinolytique par baisse du PAI-1, baisse de la formation de thrombi fibrineux en condition dynamique de flux.

Les lipides sont donc des acteurs incontournables de l’hémostase physiologique, et les anomalies du métabolisme des lipides induisent des anomalies de l’hémostase, principalement sur le versant thrombotique. Le rôle respectif des diverses fractions lipidiques, des apolipoprotéines et des apoprotéines est encore imparfaitement décrit et doit être éclairci. Ces anomalies acquises de l’hémostase peuvent être en partie ou totalité corrigées par les traitements hypolipémiants dont nous disposons. L’apport des traitements hypolipémiants ou modificateurs de la composistion lipidique membranaire, s’il commence à être bien perçu dans l’athéro-thrombose, n’est actuellement pas appréhendé dans le domaine de la maladie thromboembolique et du risque thrombotique veineux. Il faudra se donner les moyens de savoir si les traitements hypolipémiants peuvent être de bon traitements adjuvants dans la prévention du risque de phlébite et d’embolie pulmonaire.

Références

0 BROOK J.G. et AVIRAM M., « Platelet lipoprotein interactions ». Sem. Thromb. Hemost. , 1988 : 14, 258-265.

1 TABENGWA E.M., BENZA R.L., GRENETT H.E. et BOOYSE F.M. « Hypertriglyceridemic VLDL downregulates tissue plasminogen activator gene transcription through cis-repressive region(s) in the tissue plasminogen activator promotor in cultured human endothelial cells ». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000 : 20, 1675-1681.

2 ERIKSSON P., NILSSON L., KARPE F. et HAMSTEN A., « Very-low-density lipoprotein response element in the promotor region of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene implicated in the impaired fibrinolysis of hypertriglyceridemia ». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998 : 18, 20-26.

3 LI X.N., KOONS J.C., BENZA R.L., PARKS J.M., VARMA V.K., BRADLEY W.A., GIANTURCO S.H., TAYLOR K.B., GRAMMER J.R., TABENGWA E.M. et BOOYSE F.M., « Hypertriglyceridemic VLDL decreases plasminogen binding to endothelial cells and surface-localized fibrinolysis ». Biochemistry, 1996 :14, 6080-6088.

4 PEREZ-GIMENEZ F., CASTRO P., LOPEZ-MIRANDA J., PAZ-ROJAS E., BLANCO A., LOPEZ-SEGURA F., VELASCO F., MARIN C., FUENTES F. et ORDOVAS J.M., « Circulating levels of endothelial function are modulated by dietary monounsaturated fat ». Atherosclerosis, 1999 : 145, 351-358.

5 ZITOUN D., BARA L., BASDEVANT A. et SAMAMA M.M., « Levels of factor VIIc associated with decreased tissue factor pathway inhibitor and increased plasminogen activator inhibitor-1 in dyslipidemias ». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1996 : 16, 77-81.

6 BYRNE C.D., « Triglyceride-rich lipoproteins : are links with atherosclerosis mediated by a procoagulant and proinflammatory phenotype ? ». Atherosclerosis, 1999 : 145, 1-

7 NAQVI T.Z., SHAH P.K., IVEY P.A., MOLLOY M.D., THOMAS A.M., PANICKER S., AHMED A., CERCEK B. et KAUL S., « Evidence that high-density lipoprotein cholesterol is an independant predictor of acute platelet-dependent thrombus formatioon ». Am. J. Cardiol., 1999 : 84, 1011-1017.

8 PETIT L., LESNIK P., DACHET C., MOREAU M., CHAPMAN M.J., « Tissue factor pathway inhibitor is expressed by human monocyte-derived macrophages : relationship to tissue factor induction by cholesterol and oxydiezd LDL ». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999 : 19, 309-315.

9 KAWAGUCHI A., MIYAO Y., NOGUCHI T., NONOGI H., YAMAGISHI M., MIYAKATE K., KAMIKUBO Y., KUMEDA K., TSUSHIMA M., YAMAMOTO A. et KATO H., « Intravascular free tissue factor pathway inhibitor is inversely correlated with HDL cholesterol and postheparin lipoprotein lipase but propostional to apolipoprotrein A-II ». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000 : 20, 251-258.