ECHECS
REPETES EN FIV :
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
François
OLIVENNES
Service
de Gynécologie-Obstétrique
Hopital
A. Béclère-Clamart
La fécondation in
vitro reste une technique dont les résultats sont peu élevés en terme de
grossesse, puisque les taux de réussite sont de l’ordre de 25 à 30 % de
grossesse par transfert en résultat global dans les meilleures équipes françaises.
Un nombre non négligeable de patientes sont donc confrontées à la répétition
d’échecs de FIV.
Ils
convient bien sûr de distinguer les échecs d’implantation répétés, ou les
tentatives ne sont pas suivies de grossesse, des cas ou une ou plusieurs
grossesses sont obtenues, mais ne se terminent pas par un accouchement. Dans ce
dernier cas, les éventuelles pathologies à l’origine de fausses couches à répétition
doivent être recherchées avec les mêmes indications que dans le cadre des
grossesses obtenues hors FIV.
Le premier problème
qui se pose est de tenter de définir ce que l’on peut appeler échecs répétés
en FIV pour tenter de mettre en évidence un éventuel déroulement pathologique
des tentatives successives, par rapport aux simples échecs liés au faible
rendement de la technique. Il semble que lorsque l’on tient compte des
abandons des patientes, le taux de grossesse par ponction diminue régulièrement
selon le rang de la tentative, passant de 20,2% à 12,7% du rang 1 au rang 6 sur
l’ensemble des cas analysés récemment par FIVNAT (FIVNAT, 1998). Cette décroissance
dépend surtout de l’âge de la patiente, qui joue un rôle déterminant sur
les taux cumulatifs d’accouchement. Ce taux cumulé après 8 tentatives passe
de 61% pour les patientes de 30 ans à 28 % pour celle de 41 ans (FIVNAT, 1998).
Les critères
permettant de penser qu’il existe une réelle pathologie de l’implantation
sont difficile a définir. Nous avions arbitrairement classé à Clamart les échecs
répétés d’implantation comme les patientes ayant 4 tentatives de FIV avec
au moins 10 embryons frais replacés. Cette définition arbitraire nous servait
a déterminer les patientes chez qui proposer des techniques de laboratoires
semblant améliorer les chances d’implantation embryonnaire.
La première étape
de la prise en charge thérapeutique de ces patientes est de tenter de mettre en
évidence une cause pouvant expliquer ces échecs répétés. On peut schématiquement
penser que l’absence d’implantation peut être le fait d’une pathologie utérine,
embryonnaire ou des mécanismes complexes impliqués dans les relations utéro-embryonnaire.
I
- PATHOLOGIES EMBRYONNAIRES
L’analyse des résultats
des tentatives réalisées permet parfois de constater que les embryons obtenus
sont systématiquement de qualité médiocre. Cette qualité embryonnaire observée
macroscopiquement a été relié aux chances d’implantation embryonnaire.
L’observation d’une qualité embryonnaire altérée doit faire rechercher
une atteinte ovocytaire.
A
- LES ATTEINTES OVOCYTAIRES.
A l’évidence, la qualité ovocytaire conditionne la qualité
embryonnaire. Au début du développement embryonnaire, le zygote vit en grande
partie sur les réserves de l’ovocyte et l’influence de la qualité
ovocytaire sur la qualité embryonnaire est bien démontrée. On peut observer
la décroissance de la fertilité avec l’âge, dont l’origine ovocytaire est
maintenant établie (Navot et al, 1994). L’âge constitue donc le premier
facteur a analyser, et la répétition des échecs de FIV chez les femmes de
plus de 38 ans ne peut pas être analysée de la même manière que chez les
femmes plus jeune. Si l’on tiens compte des femmes ayant abandonnés toutes
prises en charge, et que l’on considère ces patientes comme des échecs, le
«taux réel» (grossesse obtenues /patientes prises en charge au début)
de grossesse cumulé au bout
de 8 tentatives est de 7% chez les femmes de 41 ans. (FIVNAT, 1998). L’âge
est donc le premier élément a prendre en compte.
La qualité ovocytaire dépend en fait de facteurs bien mal connus. Elle
peut schématiquement être subdivisée en 3 secteurs: la maturité nucléaire
correspondant à la reprise de la division méiotique et à l’émission du
globule polaire, la normalité nucléaire (en particulier en ce qui concerne le
nombre de chromosomes) et la maturité cytoplasmique. Il n’existe pas
aujourd’hui de méthode non invasive capable d’évaluer de manière précise
la qualité de l’ovocyte. Seul sa maturité nucléaire, appréciée en
particulier par l’émission du premier globule polaire, et aujourd’hui évaluée.
Quelques auteurs et notamment l’équipe de J. Van Blerkom ont décrit
microscopiquement des aspects ovocytaires pouvant être corrélés à sa qualité
(Van Blerkom, 1990, 1992, 1997). Aucune méthode ne permet d’évaluer la
maturité cytoplasmique, et du reste les déterminants de celle-ci ne sont pas
connus.
Des
expériences récentes de maturation in vitro d’ovocyte ayant permis
d’obtenir des maturités nucléaires tout à fait satisfaisantes, à
l’origine l’obtention d’embryons (Trounson et al, 1994). La maturation
ovocytaire et la fécondation a été obtenus sans difficultés mais les
embryons obtenus, malgré leur aspect microscopique normal, ne possèdent pas de
capacité implantatoire et le nombre de grossesses est infime par rapport au
nombre d’embryons transférés. (Trounson et al, 1994). Ces données montrent
bien que l’observation de la maturité nucléaire de l’ovocyte n’est pas
un paramètre suffisant pour apprécier sa capacité à donner un embryon de
bonne qualité, doté de capacités implantatoires normales. Il est très
probable que la mauvaise qualité embryonnaire puisse être parfois entraînée
par une qualité ovocytaire insuffisante.
Les examens permettant d’évaluer la qualité ovocytaire sont des
examens indirects et essentiellement les dosages hormonaux de base qui mesurent
la fonction ovarienne. Ces dosages doivent être effectué au début du cycle
(J2-J3) pour être interprétés. On associe généralement le dosage de FSH et
d’Estradiol (E2)
Dosage
de FSH
L'élévation de la FSH, malgré des cycles réguliers, est connue en périménopause
et se retrouve chez les femmes aux échecs de FIV répétés (Muasher et coll.,
1988; Scott et coll., 1989 et 1990, Toner et coll., 1991; Ahmed Ebbiarry et
coll., 1994). L'âge physiologique des ovaires parait incontestablement reflété
par le taux de FSH au troisième jour du cycle.
Le dosage de la FSH
de base est un élément d'obtention
facile et rapide qui peut permettre d'objectiver le potentiel ovarien. Scott et
coll. (1989) ont montré que les pourcentages de grossesses évolutives
diminuaient considérablement avec l'augmentation de la FSH à J3 en FIV. Cette
diminution était due autant à une moindre implantation qu'à une augmentation
des fausses couches.
Les dosages répétés
des taux de FSH à J3 chez la même patiente permettent de découvrir une
variabilité de la FSH entre les cycles. On
sait déjà que la pulsatilité de sécrétion de la FSH est de l'ordre de 90 mn.
En FIV, Toner et coll. (1991) ont montré que
le taux de FSH prévalait à l'âge en FIV. Le point important de ces différentes
études est que ces patientes peuvent avoir parfois de bonnes réponses à la
stimulation ovarienne, mais ne rentrent jamais avec un bébé à la maison dans
les valeurs extrêmes de la FSH.
Cependant,
le dosage de la FSH pose différents problèmes et en particulier celui des
fluctuations observées d’un cycle à l’autre. Il semble que les valeurs les
plus élevées signent le pronostic de la patiente. Certains auteurs ayant réalisé
des tentatives de fécondation in vitro sur des cycles à FSH basse chez ces
patientes présentant des fluctuations, n’ont pas trouvé une amélioration du
pronostic. Par ailleurs, chaque laboratoire dispose d’un kit de dosage
particulier et les valeurs de référence ne sont pas toujours les mêmes, ce
qui complique encore l’interprétation des résultats.
Il
est clair aujourd’hui que les taux de FSH ne peuvent plus être divisés entre
les taux normaux et les taux ménopausiques. Il existe entre ces deux valeurs,
une zone correspondant aux insuffisances ovariennes à minima. L’ovaire
pourrait alors exercer sa fonction de sécrétion hormonale plus ou moins
normalement, mais sa capacité à la production d’ovocytes de qualité serait
altérée. Les taux de FSH élevés sont parfois observés chez des femmes
jeunes.
En pratique, on
peut considérer qu’une FSH au delà de 10 unités/l est déjà pathologique.
Dosage
d'oestradiol
L'équipe de Licciardi et coll(1995)
s'est intéressée à la valeur prédictive de l'estradiol au troisième
jour du cycle. Le nombre d'ovocytes était diminué quand les taux d'E2 à J3 étaient > 60 pg/ml. Quel que soit l'âge, les taux de
grossesses étaient de 0% quand les taux d’Estradiol étaient à J3 > 75 pg/ml
à J3. Une corrélation existe entre FSH et E2, logique du fait du rétrocontrôle
de l'estradiol. Comme pour la FSH de base, le fait qu'aucune patiente avec un
taux à J3 d'E2 >75 pg/ml soit enceinte est plus significatif que l'âge.
Smotrich et col
(1995), dans le même temps retrouve également la valeur pronostique du taux
d'E2 à J3. Leur taux de grossesses chute considérablement quand l'estradiol au
3ème jour du cycle est > 80 pg/ml par rapport à des taux < 80 pg/ml et
surtout le taux d'annulation de la stimulation dû à une mauvaise réponse est
multiplié par 60 environ (0,4% à 18,5%). Ils retrouvent une franche différence
entre les patientes quand ils utilisent le déterminant Estradiol au troisième
jour du cycle, indépendamment de l'âge et de la FSH. Ils suggèrent que le début
du vieillissement ovarien commence par une diminution de production d'inhibine
et une augmentation transitoire en fin de phase lutéale de la FSH entraînant
alors une augmentation de l'estradiol, visible à J3 du cycle. Cette élévation
de l'estradiol entraîne par feed-back négatif une diminution du taux de FSH et
sa normalisation.
Il est donc important d'interpréter les dosages hormonaux de base en
dosant simultanément la FSH et l'estradiol. Une FSH normale accompagnée d'un
taux d’Estradiol élevé implique de refaire des dosages à J3 à un autre
cycle.
Les
tests de réserve ovarienne
Il s’agit en général d’administrer des inducteurs de l’ovulation
et de quantifier la réponse ovarienne obtenue. Plusieurs tests ont été décrit:
le test au citrate de clomiphène, le test aux agonistes du GnRH (Scott and
Hoffman, 1995).
Nous
avons proposé L'EFORT (Fanchin et coll., 1994) (exogenous follicle stimulating
hormone ovarian reserve test) qui est un test de réserve ovarienne simple et
reproductible permettant de détecter les mauvaises répondeuses. On réalise un
dosage de base de FSH et d’Estradiol (E2) au 3ème jour du cycle
puis l’on administre 4 ampoules de FSH purifiée (ou recombinante). Le taux
d’E2 est mesuré 24 heures après l’administration des gonadotrophines. L’élévation
de l’E2 (E2-J4 - E2-J3) doit être supérieure à 30 pg/ml pour que le test
soit considéré comme positif. Dans le cas contraire, la réponse aux
stimulations sera probablement mauvaise ou nulle.
Combinés
au dosage de base de la FSH, les tests dynamiques complètent le bilan.
L’analyse de la réponse à la stimulation ovarienne doit aussi faire
partie de l’évaluation et constitue en fait une très bonne évaluation de la
réserve ovarienne. Cette réponse peut être évaluée schématiquement par le
nombre d’ampoules utilisées (pronostic défavorable au delà de 50 ampoules),
le nombre de jour de stimulation nécessaire a l’obtention des critères de déclenchement
(pronostic défavorable au delà de 15 jours en dehors des OPK) et enfin le taux
d’Estradiol le jour du déclenchement, qui doit tenir compte du type de
gonadotrophines utilisées car les taux obtenus avec les hormones recombinantes
sont plus bas. Si la réponse est insuffisante, ceci peut témoigner d’une
atteinte ovarienne qui renforce la nécessité de réévaluer les dosages
hormonaux (cf. supra) de manière répétée car les fluctuations des dosages de
bases sont connus. De plus l’analyse du choix des protocoles de traitement
doit être faites car il peut être utile de changer le protocole pour tenter
d’améliorer la réponse et la qualité ovocytaire.
B
- LES ATTEINTES SPERMATIQUES
Le rôle des gamètes mâles dans la qualité du conceptus est un sujet
controversé. Il semble exister de éléments en faveur de l’influence de la
qualité des spermatozoïdes sur la qualité embryonnaire (Janny et al, 1994;
Soukir et al, 1998) et le spermatozoïde pourrait alors jouer un rôle dans les
échecs d’implantation. Les résultats obtenus en ICSI ne semblent pas très
différents de la FIV classique et aucun des paramètres spermatiques ne semble
corrélés au taux de succès en dehors de la vitalité spermatique qui, si elle
est très basse, peut empêcher l’équipe biologique de distinguer les
spermatozoïdes vivant des morts. Cependant le problème va se poser avec acuité
du fait de l’arrivée des patients accumulant les échecs d’ICSI. Le rôle
prépondérant des facteurs féminins dans les taux de grossesse a été démontré
mais le rôle des spermatozoïdes mérite probablement une attention toute
particulière.
II
- PATHOLOGIES UTERINES
L’intégrité de la cavité utérine doit être vérifiée avec en
particulier la recherche de synéchies ou de fibromes. Nous réalisons de manière
systématique une hystéroscopie diagnostique avant toute FIV. Certains auteurs
ne la recommande que dans les échecs de FIV. Il est clair que l’hystéroscopie
diagnostique, si elle est réalisée en ambulatoire, donc sans anesthésie ni
hospitalisation, est un excellent examen d’exploration de la cavité utérine.
Il faut aussi penser au fibromes affleurant la cavité qui peuvent augmenter de
volume pendant la stimulation.
L’aspect échographique de la muqueuse est également fondamental. L’épaisseur
endometriale doit être supérieur à 6/7 mm et il existe de réelles
pathologies de l’endomètre pour lesquelles il est impossible d’atteindre
cette épaisseur, témoignant d’une atteinte endomètriale sévère réduisant
considérablement les taux de succès. Les causes les plus fréquentes
d’atteinte endométriales sont les synéchies importantes, les curetages
tardifs (et/ou à répétition), la tuberculose génitale et l’exposition au
D.E.S.(Noyes et al, 1996, Rizk et al, 1995). Dans le cas ou aucune amélioration
n’est possible, l’arrêt des tentatives est souhaitable en cas de muqueuses
fine a répétition qui relèvent alors en théorie de techniques dites de
« prêt d’utérus » interdite en France.
Une voie de recherche est actuellement en cours d’évaluation dans
notre service ou le Dr R. Fanchin a retrouvé un lien entre les taux de
grossesse et la fréquence de contractions utérines observés le jour du
transfert. L’analyse informatisée de ces contractions permet une
quantification objective. L’avenir nous dira si certaines patientes ont une
activité contractile utérine pathologique.
III
- RELATION UTERO EMBRYONNAIRE
Enfin le rôle des éventuelles anomalies des mécanismes très complexes
de l’implantation pourrait être en cause. Cependant le nombre de facteurs en
causes (cytokines, facteur de croissance etc...) est très important et leur rôle
n’est pas parfaitement établi.
De
nombreux travaux sont en cours pour
tenter de mettre en évidence des anomalies pouvant expliquer des échecs de FIV
à répétition.
IV
- AUTRES FACTEURS
D’autre facteurs sont à prendre en compte. Le rôle du transfert est
important et les transferts difficiles sont associés de manière significative
a une baisse de résultats. L’interrogatoire doit donc être précis sur ce
point et la succession de transfert difficiles peut expliquer de mauvais résultats.
Ces cas renforce l’intérêt d’une hystéroscopie.
La qualité du centre dans lequel ont été faites les tentatives doit
entrer en ligne de compte. Les résultats FIVNAT/GEFF montrent une grande
disparité dans les taux de succès de FIV. Si l’on doit bien entendu tenir
compte des différences dans les populations respectives des différents
centres, on ne peut pas comparer 4 échecs de FIV dans un centre affichant 13%
de grossesse par transfert et dans un autre obtenant 28%.
V
- STRATEGIES THERAPEUTIQUES
En dehors de la prise en charge spécifique de certaines pathologies évoquées
plus haut (synéchies, fibromes), de l’amélioration de la stimulation
ovarienne ou de l’arrêt des tentatives si une insuffisance ovarienne est mise
en évidence, certaines méthodes de laboratoires ont été proposées.
A - AUGMENTATION DU NOMBRE
D’EMBRYONS TRANSFERES
Certains auteurs ont proposé d’augmenter le nombre d’embryon transférés
pour augmenter les chances de grossesse. Cette attitude présente l’inconvénient
majeur d’induire un risque imprévisible de grossesse multiple de haut rang,
qui peut être à l’origine de complications graves.
B
- ECLOSION EMBRYONNAIRE ASSISTEE
Avant de s’implanter au niveau de l’utérus, l’embryon sort de la
zone pellucide par un mécanisme appelé éclosion. Cette éclosion résulte à
la fois de phénomènes mécaniques de contraction/expansion du blastocyste et
de la sécrétion de lysines impliquées dans la lyse de la zone pellucide.
L’hypothèse d’une pathologie de l’éclosion a été évoqué pour
expliquer certains échecs d’implantation. Cette éclosion pourrait être
retardée, aboutissant a une asynchronie entre l’éclosion et la fenêtre
d’implantation. Elle pourrait être aussi absente prévenant l’implantation.
La fragilisation de la zone pellucide en créant une brèche ou une ouverture
pour faciliter l’éclosion a été proposée : c’est l’éclosion assistée
(Cohen et al, 1992). Celle-ci peut être réalisée soit par une méthode mécanique
(partial zona dissection), soit par méthode chimique en dissolvant
ponctuellement la zone pellucide à l’aide d’une solution acide ou
enzymatique, soit enfin à l’aide d’un laser. Plusieurs études semblent
montrer l’intérêt de l’éclosion assistée chez les patientes de plus de
38 ans ou si l’on réalise une éclosion assistée sélective qui consiste a
choisir un par un les embryons pouvant bénéficier de l’éclosion assistée
si ceux-ci sont fragmentés, se développe lentement, ou sont entourés d’une
zone pellucide épaisse.
Quelques études ont proposée la réalisation d’une éclosion assistée
dans le cadre échecs de FIV a répétition (Stein et al, 1995. Le nombres de
cas est faible et cette technique reste controversée. Dans notre expérience
nous avons obtenus des grossesses chez des patientes ayant eu préalablement de
nombreuses FIV et il nous semble que cette méthode pourrait présenter un intérêt
si la sélection des patientes (ou des embryons) pouvant bénéficier de cette
technique était mieux définis.
C
- TRANSFERT DE BLASTOCYSTES
Contrairement à la physiologie, ou l’embryon gagne l’utérus au 5ème
ou 6ème jour, la FIV replace dans la majorité des cas l’embryon au 2ème ou
3ème jour. Ceci était principalement du aux limites des méthodes de culture
et en particulier des milieux conditionnés qui ne permettaient pas d’obtenir
un développement satisfaisant au delà de 48 à 72 heures.
L’utilisation
de système de coculture cultivant les embryons sur un tapis cellulaire chargé
d’apporter des éléments indispensables à la croissance embryonnaire a
permis de proposer le transfert de blastocyste en FIV. Les cellules choisies étaient
soit autologues (cellules de la granulosa, cellules endométriales), soit hétérologues
et animales (cellules d’oviducte bovin, cellules de rein de singe). Ces dernières
étaient le plus souvent des cellules utilisées dans la fabrication des
vaccins. Les difficultés techniques liées à cette coculture et les éventuels
risques infectieux ont limité la diffusion de cette méthode (Olivennes et al,
1994; Jayot et al, 1995). Plus récemment la mise au point de combinaisons de
milieux synthétiques permettant la culture embryonnaire prolongée avec un taux
satisfaisant de blastocyste ont simplifié la méthode, et le transfert de
blastocyste pourrait être prochainement la méthode de routine de la FIV
(Gardner et al, 1998).
Le transfert de blastocyste permet une meilleure sélection des embryons
par rapport au transfert à J2 ou J3, en particulier chez les patientes ayant de
nombreux embryons tous identiques au début de leur développement. De plus,
cette méthode pourrait améliorer la qualité de certains de ces embryons. Peu
d’étude se sont intéressées a l’intérêt des transferts de blastocystes
dans les échecs répétés de FIV et aucune étude randomisée n’est à notre
connaissance disponible.
D
- ASSOCIATION ECLOSION ASSISTEE ET BLASTOCYSTE
L’on pourrait proposer d’associer le bénéfice de ces deux méthodes
en sélectionnant les meilleurs embryons grâce à la culture prolongée et en
facilitant l’éclosion par l’éclosion assistée. Quelques équipes réalisent
ponctuellement cette association sans que les résultats soient à ce jour évalués
(Wiemer et al, 1996; Fong et al, 1998).
Une équipe australienne a même proposé de tout simplement retirer la
zone pellucide avant le transfert de blastocyste, et semble obtenir de bon taux
de grossesse. L’association transfert de blastocyste et éclosion embryonnaire
assistée mériterait d’être évaluée dans ces indications.
CONCLUSION
Le diagnostic d’échecs répétés en FIV est difficile a établir du
fait des taux d’implantation relativement faibles obtenus aujourd’hui. Il
semble exister une diminution modérée du taux de succès à chaque tentative.
Nous pensons que des techniques spécifiques peuvent être mise en oeuvre après
la 3ème ou 4ème tentative.
Avant d’envisager la poursuite des tentatives et le recours aux
techniques particulières, un examen attentif du terrain et des tentatives doit
être effectué pour chercher une cause aux échecs répétés. L’âge est le
premier facteur dont il faut tenir compte, et les résultats obtenus en FIV après
40 ans sont tellement bas qu’un acharnement thérapeutique est injustifié. Il
faudra rechercher principalement une insuffisance ovarienne à minima, car il
existe un lien entre la qualité ovocytaire et la qualité embryonnaire qui
plaident en faveur du rôle possible d’une altération de l’ovocyte dans la
qualité de l’implantation. Ces altérations pourraient alors expliquer
certains cas d’échecs d’implantation. Malheureusement l’appréciation
directe de la qualité ovocytaire est aujourd’hui impossible de manière non
invasive. Seuls les signes indirects permettent d’évoquer ce diagnostic étiologique
par le biais de dosages hormonaux de base (2e à 4e jour du cycle) associant une
FSH et un Estradiol. Ce dosage peut éventuellement être répété trois cycles
consécutifs du fait des fluctuations bien décrites chez certaines patientes.
Les anomalies utérines doivent être également recherchée avec en particulier
l’existence de synéchies ou de formations intra-cavitaire. Dans de rares cas
une altération majeure de l’endomètre aboutit a des muqueuse fines a répétition.
Les techniques particulières disponibles sont l’éclosion embryonnaire
assistée ou la culture prolongée avec transfert au stade de blastocyste. Il
n’existe pas de larges études confirmant sans équivoque l’intérêt de ces
méthodes dans les échecs répétés de FIV. Quelques essais ont cependant
retrouvé des taux de grossesse intéressants. Ces deux techniques doivent être
mieux évaluées et comparées entre elles. Leur association peut représenter
une technique d’avenir qui reste a évaluer.
REFERENCES
Ahmed Ebbiarry N.A, Lenton E.A,
Salt C., Ward A.M and Cooke I.D. The signifiance of elevated basal follicle
stimulating hormone in regularly menstruating infertile women
Human Reprod., 1994; 9, 245-252
Cohen
J, Alikani M, Trowbridge J, Rosenwaks Z. Implantation enhancement by selective
assisted hatching using zona drilling of human embryos with poor prognosis. Hum
Reprod 1992 May;7(5):685-91
Fanchin R., de
Ziegler D., Olivennes F., Taïeb J., Dzick A and Frydman R. Exogenous follicle
stimulating ormone ovarian reserve test (EFORT): a simple and reliable screening
test for detecting "poor responders" in in-vitro fertilization Human
Reprod., 1994, 9, 1607-1611.
FIVNAT.
FIVNAT:influence du rang de la tentative. Contracept. Fertil. Sex.1998
26:466-72.
Fong
CY, Bongso A, Ng SC, Kumar J, Trounson A, Ratnam S. Blastocyst transfer after
enzymatic treatment of the zona pellucida: improving in-vitro fertilization and
understanding implantation. Hum Reprod 1998 Oct;13(1O):2926-32
Gardner
DK, Lane M. Culture of viable human blastocysts in defined sequential serum-free
media. Hum Reprod 1998 Jun;13 Suppl 3:148-59;discussion160
Janny
L, Menezo YJ. Evidence for a strong paternal effect on human preimplantation
embryo development and blastocyst formation. Mol Reprod Dev 1994 May;38(1):36-42
Jayot
S, Parneix I, Verdaguer S, Discamps G, Audebert A, Emperaire JC. Coculture of
embryos on homologous endometrial cells in patients with repeated failures of
implantation. Fertil Steril 1995 Jan;63(1):109-14
Licciardi F.L, Liu
H.C, Rosenwaks Z. Day 3 estradiol serum concentrations as prognosticators of
ovarian stimulation response and pregnancy outcome in patients undergoing in
vitro fertilization Fertil. Steril, 1995; Vol 64, No 5, 991-994
Loumaye E, Billion
J.M, Mine J.M, Psalti I and Pensis M. Prediction of individual response to
controlled ovarian hyperstimulation by means of a clomiphene citrate challenge
test. Fertl Steril, 1990, 53, 295-301
Muasher S.J,
Oehninger S, Simonetti S, Matta J, Ellis L.M, Liu H.C. The value of basal and/or
stimulated serum gonadotrophin levels in prediction of stimulation response and
in vitro fertilization outcome. Fertil Steril, 1988; 50: 298-307
Navot D, Drews MR, Bergh PA,
Guzman I, Karstaedt A, Scott RT Jr, Garrisi GJ, Hofmann GE. Age-related decline
in female fertility is not due to diminished capacity of the uterus to sustain
embryo implantation. Fertil Steril 1994; 61(1):97-101
Noyes
N, Liu HC, Sultan K, Rosenwaks Z. Endometrial pattern in
diethylstilboestrol-exposed women undergoing in-vitro fertilization may be the
most significant predictor of pregnancy outcome. Hum Reprod 1996 Dec;11(12):2719-23
Olivennes
F, Hazout A, Lelaidier C, Freitas S, Fanchin R, de Ziegler D, Frydman R. Four
indications for embryo transfer at the blastocyst stage. Hum Reprod 1994 Dec;9(12):2367-73
Rizk
P, Marcus S. The Value of Hysteroscopy, Transvaginal Sonography, and Doppler
Uterine Blood Flow in Predicting the Outcome of IVF-ET in Patients with Pelvic
Tuberculosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1995 Aug;2(4, Supplement):S47
Scott RT Jr, Hofmann GE.
Prognostic assessment of ovarian reserve. Fertil Steril, 1995; 63(1):1-11
Scott R.T Jr,
FHofman G.E, Oehninger S, Muasher S.J . Intercycle variability of day 3
follicule-stimulating hormone levels and its effects on stimulation quality in
in vitro fertilization. Fertil Steril, 1990; 54: 297-302
Scott R.T, Toner
J.P, Muasher S.J, Oehninger S, Robinson S, Rosenwaks Z. Follicle-stimulating
hormone levels on cycle day 3 are predictive of in vitro fertilization outcome.
Fertil Steril, 1989; 51: 651-654
Scott R.T, Illions
E.H, Kost E.R, Dellinder C, Hofmann G.E, Navot D. Evaluation of the signifiance
of estradiol response during the clomiphene citrate challange test
Fertil Steril, 1993; 60: 242-246
Scott R.T, Opsahl
M.S, Leonardi M.R, Neall G.S, Illions E.H and Navot D. Life table analysis of
pregnancy rates in a general infertility population relative to ovarian reserve
and patient age Human Reprod, 1995; 10, 1706-1710
Shoukir
Y, Chardonnens D, Campana A, Sakkas D. Blastocyst development from supernumerary
embryos after intracytoplasmic sperm injection: a paternal influence? Hum Reprod
1998 Jun;13(6):1632-7
Smotrich D.B, Widra E.A, Gindoff
P.R, Levy M.J, Hall J.L, Stillman R.B. Prognostic value of day 3 estradiol on in
vitro fertilization outcome Fertil Steril 1995; 64: 1136-1140
Stein
A, Rufas O, Amit S, Avrech O, Pinkas H, Ovadia J, Fisch B. Assisted hatching by
partial zona dissection of human pre-embryos in patients with recurrent
implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 1995 Apr;63(4):838-41
Toner J.P, Philput
C.B, Jones G.S, Muasher S.J. Basal follicle stimulating hormone level is better
predictor of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril, 1991;
55: 784-791
Toner J.P, Veeck
L., Muasher S.J. Basal follicle stimulating hormone level and age affect the
chance for and outcome of pre-embryo cryo-preservation Fertil. Steril., 1993,
59, 664-667
Trounson A, Wood C, Kausche A. In
vitro maturation and the fertilization and developmental competence of oocytes
recovered from untreated polycystic
ovarian patients. Fertil Steril,
1994, 62(2):353-362
Van Blerkom J, Henry G. Oocyte
dysmorphism and aneuploidy in meiotically maturehuman oocytes after ovarian
stimulation. Hum Reprod, 1992, 7(3):379-390
Van Blerkom J. Occurrence and
developmental consequences of aberrant
cellular organization in
meiotically mature human oocytes after exogenous ovarian hyperstimulation.
Electron Microsc Tech 1990 16(4):324-346
Van Blerkom J. Can the
developmental competence of early human embryos
be predicted effectively in the
clinical IVF laboratory? Hum Reprod 1997, 12(8):1610-1614
Wiemer
KE, Garrisi J, Steuerwald N, Alikani M, Reing AM, Ferrara TA, Noyes N, Cohen J.
Beneficial aspects of co-culture with assisted hatching when applied to
multiple-failure in-vitro fertilization patients. Hum Reprod 1996 Nov;11(11):2429-33.
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