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2002 > Gynécologie > Infertilité  Telecharger le PDF

Quelle stimulation de l'ovulation en FIV et Hors FIV pour les ovaires polykystiques ?

J. Alby , J. Antoine , B Boutelane-iraki , S. Uzan et P. Merviel

Décrit initialement par Stein et Leventhal en 1935, le syndrôme des ovaires polykystiques (SOPK) associe une anovulation avec irrégularités menstruelles, un hirsutisme, une obésité et des ovaires macroscopiquement et histologiquement polykystiques.

L'introduction des dosages radio-immunologiques des stéroïdes sexuels et des gonadotrophines et les progrès de l'échographie ont permis d'évaluer la grande fréquence de ce syndrôme, qui peut prendre de multiples aspects cliniques et biologiques, parfois pauci- ou monosymptomatique.

Le SOPK est désormais considéré comme la plus fréquente des endocrinopathies de la jeune femme en période d'activité génitale (prévalence d'environ 6%) [15], et comme la première cause d'anovulation et d'hirsutisme.

Les différentes formes pathologiques du SOPK sont regroupés autour de perturbations s'auto-entretenant et comprenant une sécrétion gonadotrope inappropriée, une hyperandrogénie d'origine ovarienne avec production oestrogénique excessive et une multifolliculogénèse évoluant spontanément vers l'atrésie.

En cas de désir de grossesse chez une femme présentant un SOPK avec anovulation, la première étape consiste à explorer complètement le couple (perméabilité tubaire, qualité du sperme).

En l'absence de facteurs associés d'infertilité, la stimulation de l'ovulation constitue le traitement symptomatique habituel, puisqu'il n'existe pas pour l'instant de traitement étiologique en dehors de certaines formes secondaires comme les blocs enzymatiques en 21 hydroxylase.

les inducteurs de l'ovulation dans le cadre du SOPK

En cycle spontané, chez les patientes atteintes de SOPK après recrutement de plusieurs petits follicules, la croissance folliculaire initialement normale tend à s'arrêter au delà de 10 mm. Aucun follicule dominant n'est sélectionné et l'évolution se fait typiquement vers l'atrésie et l'accumulation sous forme de microkystes.

Sous stimulation ovarienne, les réponses sont caractérisées par une hypersensibilité aux gonadotrophines exogènes avec recrutement d'un nombre anormalement élevé de follicules (plus de 10 à 15 sur chaque ovaire). Ces follicules restent longtemps de petite taille et ont un développement asynchrone (dissociation hormono-morphologique). Certains évoluent vers l'atrésie ou un état kystique, les autres augmentent progressivement de taille, mais atteignent difficilement le diamètre pré-ovulatoire de 18-20 mm.

En fécondation in vitro, la ponction permet habituellement de recueillir des ovocytes nombreux mais plus ou moins immatures, dont le taux de fécondation est souvent inférieur à la normale (50 à 60 %). Ce défaut de maturation contraste avec une stéroïdogénèse conservée puisque l'oestradiol plasmatique s'élève de façon rapide en fin de stimulation pour atteindre des niveaux souvent très élevés.

Ce type de réponse explosive constitue un facteur de risque majeur d'hyperstimulation clinique et/ou de grossesses multiples, surtout en induction simple de l'ovulation qui ne permet pas un contrôle efficace du nombre de follicules effectivement ovulatoires.

Deux éléments semblent néanmoins plus déterminants dans l'efficacité de la prise en charge de l'infertilité et la naissance d'enfants vivants: le degré de l'hyperinsulinisme et la concentration de LH circulante. Les traitements inducteurs se distinguent par leur mode d'action:

- Les uns ont pour but de stimuler les gonadotrophines endogènes: citrate de clomiphène et administration pulsatile de GnRH,

- Les autres font appel aux gonadotrophines exogènes, hMG et FSH. Dans un premier temps, il faudra toujours conseiller à la patiente un amaigrissement.

les anti-oestrogenes

Les anti-oestrogènes sont généralement utilisés en 1ère intention par voie orale en débutant à 50 mg/jour de citrate de clomifène (CLOMID®, PERGOTIME®) pendant 5 jours, à partir du 2ème jour de règles spontanées ou induites par un progestatif et jusqu'au 6ème jour du cycle.

La durée du traitement peut-être augmentée (10 à 21 jours) en raison de la longueur de la phase de sélection folliculaire, un arrêt trop précoce de l'inducteur ayant un effet néfaste sur la folliculogénèse.

Un monitorage échographique et si possible hormonal est recommandé (à partir du 8ème jour du cycle), au moins au cours du premier cycle : il permet de limiter les risques particuliers de développement multi-folliculaire, d'hyperstimulation et de grossesse multiple, et d'adapter la dose lors des cycles ultérieurs : celle-ci peut aller selon les auteurs jusqu'à 200 voire 300 mg/jour.

En cas d'intolérance visuelle, le Tamoxifène (NOLVADEX®) peut être essayé en remplacement du citrate de Clomiphène, aux mêmes doses et selon le même schéma de stimulation.

Les anti-œstrogènes permettent d'obtenir une ovulation chez 70-85% des patientes et une grossesse chez 40-50%. Certains auteurs ont relié le faible taux relatif de grossesse à l'existence d'une insuffisance lutéale et d'un appauvrissement de la glaire.

- Un retard de maturation endométriale d'environ 48 heures est généralement observé lors des biopsies en phase lutéale [3]. Il est malgré tout difficile d'apprécier l'impact exact de ce retard de maturation sur le taux de grossesse, néanmoins nous recommandons la prescription de progestérone au cours de la phase lutéale (après avoir déclencher l'ovulation ou vérifier celle-ci par une échographie).

- L'effet sur la glaire des anti-oestrogènes est plus incertain. On admet qu'il touche environ 15 % des patientes traitées par le citrate de clomiphène. Pour améliorer la qualité du mucus cervical, une thérapeutique oestrogénique adjuvante pré-ovulatoire est généralement prescrite.

Néanmoins, cette thérapeutique estrogénique peut être gênante en perturbant la dynamique ovulatoire et ce d'autant qu'elle est prescrite à fortes doses et pour longtemps.

Les anti-oestrogènes tel le clomiphène ou le tamoxifène ont une demi-vie longue d'environ 7 jours. Leurs mécanismes d'action consistent à soustraire les récepteurs oestrogéniques, à les maintenir à un niveau nucléaire et à empêcher leur resynthèse.

Tout porte à croire qu'en période péri-ovulatoire cet effet anti-oestrogénique est encore bien souvent prédominant au niveau cervical et que, quand bien même des oestrogènes sont donnés en grande quantité, leur action est inefficace vu l'absence de récepteurs disponibles.

Diamond [7] compare deux groupes de patientes, les unes traitées par hMG et les autres par hMG + citrate de clomiphène, et remarque que le score cervical est significativement inférieur dans le second groupe alors même que le taux d'oestradiol y est nettement supérieur.

Van der Merwe [21] note qu'un traitement par Prémarin durant les 7 jours pré-ovulatoires n'a aucun effet sur le mucus cervical de deux groupes, l'un recevant 50 mg de citrate de clomiphène durant 5 jours, l'autre 100 mg. De façon paradoxale puisque la FSH et la LH endogènes sont stimulées simultanément, le citrate de clomiphène réduirait le risque de FCS en cas d'OPK d'après Dickey [8] : 19,4% sur 476 grossesses sous Citrate de Clomiphène (taux de grossesse clinique : 20,4%), contre 25,4% (p<0,05) sur 403 grossesses spontanées.

D'après cet auteur, les taux de grossesses évolutives seraient liés à l'épaisseur pré-ovulatoire de l'endomètre et pourraient être améliorés par une meilleure surveillance échographique. Dans la série de Kousta [19], le citrate de clomiphène a permis d'obtenir sur 167 patientes anovulatoires un taux cumulatif de grossesse de 67,3% à 6 mois, avec 11% de grossesses multiples et 23,6% de FCS.

Le risque de FCS ne serait élevé que chez les patientes avec LH plasmatique augmentée immédiatement après le traitement.

Parmi les échecs du citrate de clomiphène, il faut distinguer :

- les ovulations obtenues sans grossesse, qui incitent à poursuivre le traitement au moins 6 cycles, sans dépasser 12cycles du fait de l'augmentation théorique du risque de cancer de l'ovaire,

- et les absences d'ovulation malgré une augmentation suffisante des doses, qui conduisent à proposer plus rapidement une autre modalité thérapeutique.

les gonadotrophines exogenes (HMG : Menogon®, recombinante-FSH: Gonal-f®, Puregon®)

Elles sont indiquées chez les OPK résistantes au citrate de clomiphène (15 à 30% des cas), avec plusieurs schémas d'administration possibles.

Les gonadotrophines humaines à activité LH + FSH (hMG) Ce traitement a été le premier à être proposé dans le cas des SOPK résistants au citrate de clomiphène.

Cependant, les hMG exposent à un risque important d'hyperstimulation et de grossesses multiples dans cette indication, surtout lorsqu'ils sont utilisés en protocole step-up classique. Ce sont les taux excessifs de LH en phase folliculaire qui semblent nocifs (lutéinisation prématurée, altération de la qualité ovacytaire et embryonnaire, développement multifolliculaire), or les hMG apportent autant de LH que de FSH (75 UI par ampoule) à des femmes qui ont déjà un excés de LH endogène.

Les gonadotrophines FSH recombinantes Depuis janvier 1997 est apparue sur le marché la FSH recombinante (GONAL F ®; PUREGON ®), obtenue à partir de cellules d'ovaires de Hamster chinois transfectées par les gênes codant pour les deux sous-unités a et ß de la FSH. En 1985, Jones a démontré que la FSH seule permet d'obtenir un recrutement folliculaire de bonne qualité [18] et que les stimulations avec la FSH étaient aussi efficaces qu'avec les hMG.

Une préparation de FSH recombinante devrait logiquement permettre d'obtenir de meilleurs résultats que les hMG en cas de SOPK, puisqu'elle n'introduit pas dans l'organisme un surcroit inapproprié de LH. On sait que la LH est indispensable à la maturation finale du follicule mais en quantité infime (taux plasmatique d'environ 1 UI/l).

En protocole step-up classique, la FSH a plutôt déçu, car il est rapidement apparu que dans ces conditions elle ne supprimait pas les risques d'hyperstimulation, ni de grossesses multiples. Néanmoins, pour Fahri [11] il serait possible de prévoir une réaction multi-folliculaire dès le 8ème jour de stimulation sur un nombre de follicules supèrieur ou égal 8 mm supèrieur ou égal à 7 et un rapport FSH / LH supèrieur ou égal à 1,6. Par la suite, des protocoles faible dose (low-dose) ou décroissants (step-down) ont été proposés.

Pour de nombreuses équipes et nous-même, la prescription de FSH recombinante s'applique parfaitement aux cas de SOPK, où la dose de départ devra être de 37,5, 50 ou 75 UI/jour. Différents protocoles d'administration des gonadotrophines ont été utilisés dans le cadre du SOPK : . Protocole step-up low-dose : de 37,5 UI à 75 UI / jour, augmenté seulement après 14 jours de 37,5 UI tous les 7 jours.

Au prix d'une durée de traitement très allongée (jusqu'à 28-35 jours), le taux de grossesse est légèrement plus élevé qu'en step-up classique, mais surtout les risques de grossesses multiples et d'hyperstimulation sont très abaissés. Avec l'hMG ou la u-FSH à faibles doses chroniques chez 225 OPK et sur 934 cycles traités, le groupe de White et Franks [22] a obtenu 109 grossesses (11,7% par cycle traité), dont 6% multiples. La réduction de la dose initiale de 75 UI / jour à 52,5 UI / jour a été associée à une réduction des FCS de 35% à 20% (NS). Enfin, il n'existe pas avec ces doses de différences entre les résultats sous hMG et sous u-FSH. . P

rotocole step-down : l'objectif est de dépasser initialement le seuil de sensibilité ovarienne à FSH avec 2 ou 3 ampoules par jour pendant 3-4 jours pour obtenir un recrutement folliculaire, puis de réduire la dose à une ampoule / jour afin de permettre une certaine sélection folliculaire.

Une comparaison prospective randomisée avec le step-up low dose a montré qu'en step-down la durée du traitement est plus courte, davantage de cycles sont mono-folliculaires avec un taux d'estradiol plus physiologique. .

Protocole séquentiel step-up puis step-down : il consiste à réduire de moitié la dose seuil lorsque le follicule dominant atteint 14 mm et vise à obtenir un développement vraiment mono-folliculaire.

La pompe à LHRH (LUTRELEF®)

Le but de ce traitement est d'imposer un rythme physiologique de GnRH (1 pulse toutes les 60 à 90 minutes) à la place d'une sécrétion anarchique hypertonique de LH chez les femmes ayant un SOPK. La GnRH est administrée grâce à une pompe portable dont le principe est soit péristaltique, soit pousse-seringue.

L'administration se fait préférentiellement par voie sous-cutanée qui offre l'avantage d'un risque infectieux moindre, mais nécessite pour être efficace des doses généralement supérieures à la voie intra-veineuse. La pompe à GnRH est habituellement posée en tout début de cycle, que les règles soient spontanées ou artificiellement induites.

Elle est maintenue en place jusqu'à l'ovulation. L'absence pratiquement total de risques d'hyperstimulation et de grossesses multiples en cas de SOPK permet de réduire la surveillance au minimum. Celle ci n'a pour but que d'évaluer la valeur de la maturation folliculaire, de confirmer l'ovulation et de vérifier l'adéquation de la phase lutéale.

Seuls ont été parfois constatés en échographie des kystes ovariens, dont le diamètre a toujours été inférieur à 8 cm. Bringer [4] dans une étude randomisée a comparé le coût du traitement par hMG à celui de la pompe à GnRH dans le SOPK. La dépense moyenne pour un cycle de traitement comprenant le produit et la surveillance est identique dans les deux thérapeutiques, mais l'apparition fréquente d'une hyperstimulation avec les hMG augmente nettement le prix final en raison de la nécessité d'en surveiller l'évolution par des dosages biologiques, des échographies et quelques fois le recours à l'hospitalisation. Filicori [14] a administré du GnRH 2,5 à 5 mg toutes les 60 à 90 minutes chez 85 OPK (172 cycles) avec 18% de grossesses par cycle traité et 45% de FCS.

Un pré-traitement par analogue de la LHRH ne modifie pas les taux de grossesses et de FCS (n = 228 cycles). Tan [20] a traité 80 cas par GnRH 15 mg toutes les 90 minutes, éventuellement associé à du citrate de clomiphène ou à des gonadotrophines : sur 352 cycles traités, le taux de grossesse a été de 13,2% par cycle avec 22% de FCS.

Les co-traitements reduisant les gonadotrophines endogenes

Les analogues de la LHRH (SUPREFACT®, DECAPEPTYL®)

Ils ont été proposés dans le but de supprimer l'hypertonie de la LH, facteur supposé de réduction du taux de grossesse et d'augmentation des fausse-couches. Leur éventuel effet bénéfique sur les fausse-couches suggéré par les premières études n'a pas été confirmé par le travail prospectif randomisé de Clifford [6] : sur 106 OPK avec hypersécrétion de LH et au moins 3 FCS précoces, les taux cumulatifs de grossesses sur 6 cycles sont de 80% sous analogue de la LHRH et HMG low-dose versus 82% (NS) après ovulation spontanée, dont respectivement 65% et 76% de grossesses évolutives (NS).

Par contre, les analogues augmentent la fréquence des kystes et des réponses multi-folliculaires, ce qui rend leur utilisation délicate sur ce terrain en dehors de la FIV.

Les antagonistes de la LHRH (CETRORELIX®, ORGALUTRAN®)

Cette thérapeutique récente reste encore à évaluer dans cette indication. Dubourdieu et Bouchard [10] ont supprimé la sécrétion inappropriée de LH chez 2 OPK résistantes au citrate de clomiphène par Nal-Glu 10 mg SC toutes les 72 heures et stimulé à partir du 7ème jour par GnRH pulsatile 10 µg / pulse toutes les 90 minutes pendant 15 jours. Malgré la restauration d'une pulsatilité normale du GnRH et une diminution significative de la testostérone, sans développement folliculaire, en faveur de l'origine ovarienne de la maladie. Une autre approche consisterait à bloquer l'hypertonie de la LH par une faible dose quotidienne d'antagoniste et à stimuler par rec-FSH dans le but d'obtenir un développement uni- ou pauci-folliculaire plus facilement que sous analogues.

les co-traitements visant a reduire l'insulino-resistance et/ou l'hyperandrogenie

l'amaigrissement des obèses

Les troubles du cycle sont d'autant plus marqués que l'obésité est importante. La pratique d'un exercice physique, la réduction de l'apport calorique et lipidique, l'augmentation des fibres et le soutien psychologique sont particulièrement difficiles à obtenir dans le cas des OPK. Il est cependant utile avant la mise en route d'une stimulation pour réduire l'hyperinsulinisme et l'hyperandrogénie, augmenter la SHBG et réduire la fraction libre de la testostérone, augmenter le taux de grossesses évolutives sous stimulation, faciliter la surveillance échographique des ovaires et réduire les complications de la grossesse (FCS, diabète, HTA gravidique, dystocie lors de l'accouchement).

la metformine (glucophage®, stagid®)

Elle sensibilise les tissus périphériques aux effets de l'insuline et réduit ainsi l'insulino-résistance, l'hyperinsulinisme et l'hyperandrogénie, et améliore l'ovulation spontanée ou stimulée par citrate de Clomiphène. Très utilisée aux USA en alternative à la perte de poids, elle n'a l'AMM en France que pour le traitement du diabète. Quelques séries portant sur de faibles effectifs n'ont pas montré d'effet malformatif propre de la metformine.

les autres co-traitements

¨ UN CORTICOÏDE (CORTANCYL®, DEXAMETHASONE®) peut être associé à la stimulation ovarienne en cas de taux élevé de sulfate de DHA, d'OPK secondaire à un bloc enzymatique partiel ou de résistance au citrate de clomiphène. Environ la moitié des patientes atteintes d'ovaires polymicrokystiques ont un sulfate de dihydro-épi-androstérone (S-DHA) augmenté. L'association au citrate de clomiphène de la dexaméthasone (2 mg par jour pendant 7 jours) permet de diminuer la sécrétion excessive de S-DHA (supérieure à 2000 ng/ml) et d'améliorer ainsi l'induction de l'ovulation. ¨

LA BROMOCRIPTINE (PARLODEL®) est donnée en cas d'hyperprolactinémie, fréquente chez les OPK (14% des cas). En effet la prolactine a un effet sur la sécrétion de S-DHA, dont la production diminue parallèlement à la prolactinémie lors de l'association de bromocriptine. Cet effet anti androgène de la bromocriptine pourrait expliquer certains succès chez des patientes à sulfate de DHA élevé, soit administré seul, soit en complément du citrate de clomiphène.

¨ L'HORMONE DE CROISSANCE RECOMBINANTE a également été étudiée, mais les résultats sont décevants. Homburg [17] a comparé chez 30 femmes un traitement par agoniste de la GnRH et hMG, associé ou non à l'hormone de croissance recombinante (12 UI/j de Norditropin). Il n'observe aucune amélioration en terme d'ovulation ou de grossesse.

Les traitements chirurgicaux

Ils se discutent pour les OPK résistants au citrate de clomiphène et difficiles à stimuler, notamment avec antécédents d'hyperstimulation ovarienne. La résection cunéiforme a été abandonnée du fait des risques d'adhérences péri-annexielles et de grossesse extra-utérine. Des équivalents endoscopiques (coelioscopie ou fertiloscopie) par biopsies, électrocoagulations multiples ou laser (multiperforations ou drilling) permettent souvent de restaurer une ovulation physiologique, sans nécessité d'un monitorage intensif [9].

De façon spontanée ou en association avec des gonadotrophines, des taux d'ovulations et de grossesses équivalents à ceux des traitements médicaux peuvent être obtenus, avec plutôt moins de FCS : de 13% à 21% selon les études. Le seul problème est d'éviter des dommages ovariens excessifs, à l'origine d'une insuffisance ovarienne irréversible. Les mécanismes d'action de ces méthodes restent mal compris : réduction de la taille des ovaires, augmentation de la FSH endogène et surtout baisse rapide des taux d'androgènes et de LH plasmatiques, étroitement corrélée à la survenue des grossesses et à la réduction du taux de FCS.

Pour certains, le risque d'hyperstimulation ovarienne serait abaissé, ce qui paraît contradictoire avec la sensibilisation aux gonadotrophines en dehors d'une destruction ovarienne considérable. Enfin l'insulino-résistance n'est pas améliorée.

place de la fecondation in-vitro dans le SOPK

Elle est indiquée en cas d'échec des traitements précédents, notamment de réponses multi-folliculaires à répétition ayant nécessité plusieurs arrêts en cours de stimulation. Les réponses sous analogues du GnRH sont généralement multifolliculaires et les ovocytes nombreux, mais de qualité inégale. Une double suppression par contraceptif oral et analogue du GnRH et l'utilisation de rec-FSH seraient susceptibles d'améliorer les résultats chez ces patientes. Les résultats rapportés dans la littérature montrent que les taux de grossesse sont similaires aux autres indications normo-ovulantes de la FIV (infertilités tubaire et masculine). La comparaison de l'efficacité entre la FSH urinaire et recombinante ne retrouve aucune différence significative en ce qui concerne le nombre d'ovocytes fécondables, les doses utilisées et les taux de grossesse. Le taux d'oestradiol le jour de l'hCG est supérieur dans le groupe recombinante, bien que le nombre d'unités de FSH soit en général plus faible dans ce groupe par rapport au groupe utilisant la FSH urinaire. Les critères de déclenchement avec la FSH recombinante sont les mêmes qu'avec la FSH urinaire. Les taux de grossesse sont identiques dans les deux groupes, mais deviennent supérieurs en faveur des hormones recombinantes si l'on considère que plus d'ovocytes sont récupérés avec ces dernières et qu'il existe donc davantage d'embryons congelés. Ainsi, l'étude de Fridstrom [16] montre que la FIV a un rapport coût/efficacité intéressant chez les patientes obèses avec OPK résistant au citrate de clomiphène. A l'heure actuelle (... et en attendant les antagonistes de la GnRH), la stimulation en FIV dans le cas des SOPK doit faire appel à un protocole step-up low-dose associant des agonistes de la GnRH à de la FSH recombinante.

Declenchement de l'ovulation: apport des agonistes de la gnrh dans le cadre du SOPK

En fécondation in vitro, le déclenchement de l'ovulation par l'hCG (5000 UI au minimum) ou par un agoniste de la GnRH donne les mêmes taux conceptionnels. L'intérêt des agonistes de la GnRH est de diminuer le taux d'hyperstimulation ovarienne, mais on observe malheureusement une phase lutéale courte dans 20 à 30 % des cas.

Ainsi, certains auteurs ont donc fait porter leurs efforts sur la LH pour déclencher l'ovulation. Lakano a été le premier en 1973 à montrer qu'une infusion de GnRH entrainait une décharge de FSH et de LH plasmatiques.

Avec une perfusion intra-veineuse de 600 µg de GnRH synthétique pendant 6 heures, suivie d'une injection 6 heures après de 400 µg, il a mis en évidence une augmentation importante de la LH et de la FSH plasmatiques avec obtention de grossesses au cours de quelques cycles thérapeutiques. Les agonistes de la GnRH entraine après leur administration un effet flare-up sur les deux gonadotrophines, effet qui apparait d'ailleurs comme intempestif dans la plupart des indications thérapeutiques des agonistes de la GnRH. Cet effet flare-up peut être toutefois utilisé pour entrainer une décharge importante de LH, comparable à celle qui se produit en période immédiatement pré-ovulatoire.

Le pic de sécrétion des gonadotrophines atteint son maximum à peu près 4 à 5 heures après l'injection de l'agoniste avec un maximum beaucoup plus marqué pour la LH que pour la FSH, comme au cours d'un cycle physiologique.

Le retour à la normale du taux de LH survient après 32 à 34 heures. Lorsqu'on injecte la même dose chez plusieurs patientes, l'intensité de la réponse est assez variable, même si le pic de sécrétion est toujours atteint en 4 heures environ. Si l'on répète les injections, par exemple à 8 heures d'intervalle, on s'aperçoit que la réponse maximale est obtenue dès la première injection; les injections ultérieures n'entrainant pas de nouvelles augmentations des taux de gonadotrophines.

Enfin, en ce qui concerne la dose administrée, la réponse maximale des gonadotrophines est atteinte avec 0,05 mg de triptoréline (Décapeptyl ®, lab. IPSEN BIOTECH). Lorsque l'on compare le déclenchement de l'ovulation par une injection unique d'HCG ou par 3 injections à 8 heures d'intervalle de triptoréline 0,1 mg au cours d'un cycle stimulé (selon un protocole citrate de clomiphène-hMG) en vue d'une FIV, on constate qu'il existe une différence significative dans les taux conceptionnels qui sont plus élevés dans le groupe triptoréline.

Ces résultats peuvent s'expliquer par le fait que l'agoniste de la GnRH possède une action ovarienne directe sur la maturité ovocytaire et par l'existence d'un pic de sécrétion de FSH après agoniste, qui a également un rôle physiologique dans le déclenchement de l'ovulation.

Les taux d'estradiol et de progestérone obtenus au cours de la phase lutéale sont significativement plus bas après un déclenchement par la triptoréline par rapport à l'hCG, ce qui peut poser un problème concernant la phase lutéale courte (15 et 20 % des cas suivant l'agoniste utilisé) mais améliore par ailleurs les taux d'implantation du fait d'une oestradiolémie plus basse en période péri-ovulatoire. De plus, dans le cas des SOPK, l'injection d'un agoniste de la GnRH pourrait éviter la lutéinisation successive de plusieurs follicules et diminuerait ainsi le risque d'hyperstimulation et peut-être celui des grossesses multiples.

De même, il est possible de déclencher l'ovulation par des agonistes de la GnRH chez des patientes traitées auparavant par un antagoniste du GnRH (Cétrorélix ® 3 mg sous-cutané à J8 de stimulation). A l'inverse, lors d'un cycle de FIV bloqué par un agoniste de la GnRH, il n'est pas possible d'utiliser ce type de déclenchement, sauf en protocole ultra-court.

Conclusions

Chez les patientes OPK sans facteurs masculins ou tubaires d'infertilité, la stimulation de l'ovulation reste le citrate de clomiphène en première intention. En cas d'échec, les gonadotrophines exogènes (rec-FSH de préférence, voire hMG) sont administrées idéalement en protocole step-up low-dose, step-down ou combiné. Différents co-traitements visant à réduire les gonadotrophines endogènes, à réduire l'hyperinsulinisme et/ou l'hyperandrogénie peuvent être associés.

Les traitements chirurgicaux sont proposés aux OPK résistants au citrate de clomiphène et difficiles à stimuler ou d'antécédents d'hyperstimulation ovarienne. La FIV n'est indiquée qu'en cas d'échec des traitements précédents, notamment de réponses multi-folliculaires à répétition ayant nécessité plusieurs arrêts en cours de stimulation, ou s'il existe d'emblée des facteurs tubaires et/ou masculins associés. Enfin le prélèvement d'ovocytes immatures en cycle spontané et leur maturation in vitro représente une voie de recherche difficile mais séduisante [5] : cette approche permettrait en particulier d'éviter tout risque d'hyperstimulation ovarienne.

Prise en charge d'une infertilite feminine liee a une maladie des ovaires polykystiques (OPK)

  • TECHNIQUES DE STIMULATION DE L'OVULATION CHEZ LES OPK :
    • ANTI-OESTROGENES : CITRATE DE CLOMIPHÈNE, TAMOXIFÈNE
    • GONADOTROPHINES EXOGENES : rec-FSH, voire hMG . Protocole step-up low-dose . Protocole step-down . Protocole séquentiel step-up puis step-down
    • POMPE À LHRH
  • CO-TRAITEMENTS VISANT A REDUIRE LA LH ENDOGENE :
    • ANALOGUES DE LA LHRH
    • ANTAGONISTES DE LA LHRH
  • CO-TRAITEMENTS VISANT A REDUIRE L'INSULINO-RESISTANCE ET L'HYPERANDROGENIE :
    • AMAIGRISSEMENT DES OBÈSES
    • METFORMINE
  • AUTRES CO-TRAITEMENTS :
    • CORTICOÏDES
    • BROMOCRIPTINE
    • HORMONE DE CROISSANCE
  • TRAITEMENTS CHIRURGICAUX
  • FECONDATION IN-VITRO

resultats des differents protocoles d'administration des gonadotrophines et de la gnrh pulsatile en stimulation mono ou pauci-folliculaire dans le cadre du SOPK

HSO: Hyperstimulation ovarienne

Etudes [références] Nombre de patientes Nombre de cycles Taux de grossesse Taux de FCS Complications
Protocole Low-dose + gonadotrophines
Homburg [17] 218 471 18%/cycle - 1 HSO
Balasch [2] 234 - 17,4%/cycle 10,8% -
White [22] 225 934 11,7%/cycle 20% 6% gémellaires
Aboulghar [1] 40 - 20% FSH rec. 25% FSH rec. - 15,4% hMG 50% hMG
Protocole Step-down + gonadotrophines
Fauser [12] 101 205 15%/cycle - 2% G. multiples
Administration pulsatile de GnRH
Bringer [4] 31 21

43 33

7%/cycle GnRH seule 30%/cycle + agoniste GnRH -
Filicori [14] - 600 18%/cycle 45% risques faibles
Filicori [13] - 228 + agonistes du GnRH 30%/cycle 40% risques faibles

Mots clés : Ovaires Poly-Kystiques - Citrate de Clomiphène - FSH recombinante

Bibliographie

1. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, et al. Recombinant follicle-stimulating hormone in the treatment of patients with history of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 1996, 66, 757-760

2. BALASCH J, TUR R, ALVAREZ P, et al. The safety and effectiveness of stepwise and low-dose administration of follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory infertile women: Evidence from a large multicenter study in Spain. J. Assist. Reprod. Genet. 1996, 13, 551-556

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