Dépistage et traitement de l’insuffisance ovarienne débutante

J. Kadoch

Introduction  

L’insuffisance ovarienne primaire (communément appelée insuffisance ovarienne prématurée ou IOP) est définie comme une insuffisance ovarienne survenant avant l'âge de 40 ans (correspond à deux écarts-types en dessous de l'âge moyen de la ménopause normale) [1]. L'incidence de l’IOP est d'environ 1 sur 250 à 35 ans et 1 sur 100 à 40 ans [2]. Dans sa forme complète, l’IOP associe l'aménorrhée, les symptômes de la carence œstrogénique, et les niveaux élevés des gonadotrophines avant l'âge de 40 ans. Le terme «insuffisance» signifie que la fonction ovarienne n'est pas normale, mais il n'implique pas nécessairement l'arrêt total de la fonction ovarienne.

Les patientes atteintes d'IOP peuvent par intermittence produire de l'œstrogène, ovuler et dans 5 à 10% des cas, concevoir et avoir une grossesse et un accouchement normaux [2]. L'infertilité associée au diagnostic est l'aspect le plus gênant de la maladie pour la plupart des jeunes femmes.

Dans le passé, le diagnostic d'IOP impliquait la présence d'une aménorrhée. Cependant, les patients atteints d’IOP débutante ont souvent une fonction ovarienne intermittente et les menstruations spontanées qui peuvent survenir même plusieurs années après le diagnostic. [3-5]. Ainsi, les critères diagnostiques ne devraient pas inclure nécessairement l'aménorrhée, bien que des anomalies du cycle menstruel soient toujours présentes. Chez une patiente avec des cycles menstruels anormaux depuis plus de 3 mois, en association avec des niveaux élevés de gonadotrophine, il est raisonnable de conclure à une IOP débutante.

MANIFESTATIONS CLINIQUES  

La plupart des femmes qui développent une IOP ont eu une puberté normale et des cycles réguliers avant l’apparition des symptômes d’IOP [3]. La perturbation du cycle menstruel est le symptôme le plus communément décrit, mais il n'y a aucune modification du cycle menstruel spécifique de l’IOP débutante [6]. Les patientes peuvent développer une aménorrhée secondaire d’emblée ou avoir présenté une oligoménorrhée ou des saignements utérins dysfonctionnels.

L’IOP peut aussi se manifester par une aménorrhée survenant après l'arrêt d’un contraceptif oral ou après une grossesse. Relativement peu de femmes consultent initialement pour un problème d'infertilité. Dans quelques cas, des symptômes vasomoteurs, liée à une carence en œstrogènes, peuvent précéder l’apparition des troubles du cycle menstruel (ou chez les femmes sous contraceptif oral, les symptômes vasomoteurs peuvent apparaître durant la semaine sous placebo ou sans pilule du cycle) [6] .

Avec la prolongation de l'aménorrhée et la profonde carence en œstrogènes, les symptômes liés à la vaginite atrophique et la dyspareunie deviennent prépondérants.

Importance du diagnostic précoce  

Bien que le diagnostic d'IOP débutante soit important pour prévenir l'ostéoporose (et éventuellement prévenir plus tardivement des maladies coronariennes), beaucoup de femmes souffrent d’un retard important à la pose du diagnostic (plus 5 ans chez 25% des femmes) [6]. En outre, plus de 50% des jeunes femmes présentant une IOP ont rapporté avoir consulté au moins 3 médecins avant que le diagnostic soit enfin posé [6].

Les jeunes femmes qui présentent une perte de régularité menstruelle pendant trois mois consécutifs ou plus devraient bénéficier d’une évaluation appropriée dès la première visite [7]. La présence régulière et prévisible des cycles menstruels est une indication que l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien axe fonctionne correctement. La perte de la régularité menstruelle et la carence en œstrogènes peuvent être des signes d'IOP débutante.

La densité minérale osseuse  

Perte de la régularité menstruelle peut être un signe d'IOP, et la carence en œstrogènes associés est un facteur de risque bien établi de l'ostéoporose [80-10]. Une étude a montré qu'environ deux tiers des jeunes femmes souffrant d'IOP ont une densité minérale osseuse du col du fémur plus d'un écart type en dessous de la moyenne d'un groupe de référence [11]. Le retard dans le diagnostic joue probablement un rôle important dans le développement d’une faible densité osseuse [6]. Une fois le diagnostic d'IOP fait, la densité minérale osseuse devrait être évaluée.

HISTOIRE  

Une anamnèse détaillée devrait traiter des questions suivantes pour déterminer une cause potentielle de l'IOP mais dans 90% des cas, la cause de l'IOP reste inconnue.

• Les symptômes de la carence en œstrogènes tels que les symptômes vasomoteurs et la sécheresse vaginale sont fréquents. Cependant, comme une fonction ovarienne persiste de manière intermittente dans 50% des femmes présentant une IOP [4], l'absence de symptômes vasomoteurs ou de sécheresse vaginale ne sont pas nécessaire pour poser le diagnostic.

• Un antécédent de chirurgie ovarienne, de chimiothérapie ou de radiothérapie, peuvent avoir endommagés le tissu ovarien. 

• Les maladies auto-immunes, telles que l'insuffisance polyglandulaire, hypothyroïdie, maladie d'Addison, le vitiligo, la myasthénie, la maladie de Basedow, le syndrome de Sjögren, le lupus, l'hypoparathyroïdie, la candidose cutanéomuqueuse récurrente, la maladie cœliaque, le diabète de type 1, ou la polyarthrite rhumatoïde doivent être recherchées

• Environ 3% des femmes souffrant d'IOP développeront une insuffisance surrénale, soit 300 fois plus que la population générale [12]. Les symptômes peuvent être anorexie, perte de poids, douleurs abdominales diffuses, faiblesse, fatigue, envie de sel, ou une pigmentation cutanée anormale.

• Une histoire familiale d'IOP, car environ 10% des cas d'IOP sont familiaux [13].

• Une histoire familiale de syndrome de l'X fragile, de retard mental, de retard de développement, des tremblements intension, d'ataxie, de démence doivent être recherché car environ 6% des IOP sont associés à des prémutations du gène FMR1 responsable du syndrome du X fragile et au syndrome des tremblements / ataxie lié au X fragile) [14,15].

• Une association avec la surdité familiale autosomale récessive peut être retrouvée (syndrome de Perrault) [16,17].

• Les autres facteurs de risque d'ostéoporose.

EXAMEN CLINIQUE  

La plupart des femmes qui développent une IOP après avoir eu un développement pubertaire et une ménarche normaux n'ont pas d'anomalies à l'examen clinique, mais parfois les éléments suivants peuvent être retrouvés.

• Caractéristiques du syndrome de Turner comprenant une petite taille, une implantation basse des cheveux au niveau de la nuque, un palais ogival, une poitrine en bouclier avec des mamelons très écartés, des quatrième et cinquième métacarpiens courts, même lorsque le diagnostic n'a pas jamais été suspecté.

• Ptosis, qui a été associée à une forme rare d'IOP familiale [18].

• Goitre compatible avec une thyroïdite de Hashimoto ou une maladie de Basedow.

• Augmentation de pigmentation de la peau, compatible avec la maladie d'Addison. Dans ce cas, l'hypotension orthostatique peut également être présente.

• Vaginite atrophique [3-5].

• Des ovaires augmentés de taille à cause d’une ovarite lymphocytaire ou d’un défaut enzymatique de la stéroïdogénèse [19,20].  

DIAGNOSTIC  

Les femmes de moins de 40 ans qui ont eu trois mois d'aménorrhée, d’oligoménorrhée, ou de saignements utérins dysfonctionnels en association avec une FSH élevée répondent aux critères de diagnostic de l'IOP. Des tests de laboratoire doivent être réalisés lorsque l’on suspecte une IOP.

• test de grossesse
• prolactine
• FSH (déterminer si IOP hyper gonadotrope) toujours associé à l’œstradiol
• test de retrait aux progestatifs (peut être faussement rassurant et conduire à un retard de diagnostic) [3].

Une fois le diagnostic d'IOP est fait, l'évaluation doit inclure d'autres tests.

Maladies auto-immunes  

Les jeunes femmes avec IOP sont à risque accru de développer une insuffisance surrénale auto-immune, maladie potentiellement mortelle. En règle générale, les anomalies du cycle menstruel associé à une IOP précèdent de plusieurs années le développement d'une insuffisance surrénalienne symptomatique.

Si un dépistage approprié est effectué, environ 3% des femmes souffrant d'IOP auront une insuffisance surrénale auto-immune asymptomatique [12]. Les anticorps anti-surrénaliens et anti-21 hydroxylase doivent être dosés au moment du diagnostic d'IOP chez toutes les femmes.

Les patientes ayant des anticorps positifs devraient être soigneusement évaluées pour rechercher une insuffisance surrénale. Même si leur fonction surrénalienne est jugée normale lors de l’évaluation initiale, les femmes ayant des anticorps anti-surrénales sont à risque accru de développer une insuffisance surrénale plus tard et devraient être suivies à cet effet.

• TSH, T4 et anticorps anti-peroxydase [21].
• Évaluation de la densité minérale osseuse [11].
• La valeur prédictive des tests disponibles d’anticorps anti-ovaire est faible (immunofluorescence indirecte en utilisant des ovaires de macaque) [22].

Carence en œstrogènes

Les conséquences cliniques  

En l'absence de remplacement d'œstrogène exogène, les femmes présentant une IOP sont exposées à un risque accru de développer les éléments suivants:

• Les symptômes de la carence en œstrogènes, dont les bouffées vasomotrices, la sécheresse vaginale, les sueurs nocturnes, la fatigue, les changements d'humeur, qui répondent généralement à un traitement par estrogènes.

• L'oestéopénie et l'ostéoporose, surtout chez les jeunes femmes qui développent un dysfonctionnement ovarien avant d'atteindre le pic de masse osseuse de l'adulte.

• Altération de la fonction endothéliale, une augmentation de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, possiblement liés à la dysfonction endothéliale.

• Diminution de bien-être sexuel.

• Troubles de la cognition - Certaines études suggèrent que les femmes de moins de 43 qui subissent une ovariectomie bilatérale et ne reçoivent pas de remplacement œstrogénique sont à risque accru de démence et de déclin cognitif, mais ce risque n'a pas été démontrée pour les femmes ayant une IOP.

Sauf s'il ya une contre-indication absolue à la prise oestrogénothérapie, les femmes présentant une IOP devraient recevoir un traitement d'œstrogène pour prévenir la perte osseuse (dans presque tous les cas avec un progestatif, comme la plupart de ces patients ont un utérus intact). En plus d'estrogènes pour la prévention de la perte osseuse, d'autres mesures importantes pour la santé osseuse doivent être recommandées telles que l'exercice physique, une alimentation saine, suffisamment de calcium et de vitamine D, et l’arrêt du tabac.

L'approche actuelle est de traiter avec un régime de remplacement hormonal qui imite la physiologie normale jusqu'à l'âge moyen de la ménopause naturelle (soit 50 à 51 ans).

Caryotype  

Un caryotype doit être réalisé dans le cadre de l'évaluation de base pour tous les patientes présentant une IOP, avec ou sans stigmates du syndrome de Turner. Toutefois, chez les patientes qui ont eu une puberté normale avant de développer une IOP, un caryotype anormal explique l'anomalie dans un faible pourcentage des cas [3]. Ni l'âge ni la parité ne peuvent exclure une anomalie chromosomique. Les femmes présentant des anomalies du chromosome X peuvent donner naissance à des enfants normaux et par la suite, développer une IOP [23]. Les femmes atteintes du syndrome de Turner doit être évaluée à la recherche d’anomalies associées, notamment cardiaques.

Bien que rare chez les femmes présentant une IOP, celles qui possèdent du matériel chromosomique Y doivent subir une gonadectomie en raison du risque tumoral.

Prémutations FMR1  

Il existe une littérature importante démontrant une association entre IOP et prémutations pour le syndrome du X fragile (gène FMR1) [26]. Le syndrome du X fragile est une forme liée au retard mental lié au chromosome X qui est l'une des causes les plus fréquentes de retard mentale dans le monde entier.

Bien que la ménopause précoce survienne chez moins du tiers des patients atteints de prémutations, le reste présente les changements hormonaux liés au vieillissement précoce des ovaires même si les cycles menstruels restent réguliers [25].

Les femmes ayant une prémutation FMR1 sont à risque d'avoir un enfant avec un retard mental. Avec une insuffisance ovarienne primaire familiale, la prévalence de la prémutation du gène FMR1 est d'environ 14%. Dans des cas sporadiques d'IOP, la prévalence de la prémutation est d'environ 2 pour cent [26,27].

L'American College of Obstetrics and Gynecology recommande une recherche des prémutations FMR1 chez les femmes présentant une insuffisance ovarienne primaire avec un niveau de FSH élevé avant l'âge de 40 ans sans cause connue [28].

En plus de l'insuffisance ovarienne primaire, les porteuses peuvent présenter un syndrome des tremblements / ataxie lié au X fragile (FXTAS) ou de légers déficits cognitifs et comportementaux semblables à ceux observés dans le syndrome de l'X fragile.

Autres

• la biopsie ovarienne n'a aucun avantage prouvé dans la gestion clinique de l’IOP. Le risque d'erreur d'échantillonnage est important, et une grossesse a été rapportée chez une femme chez qui une biopsie n’avait retrouvé aucun follicule [3,28].

• Dosage de progestérone, en cas d’aménorrhée primaire, d'échec du développement pubertaire, et de FSH élevée, à la recherche d’un déficit en 17 hydroxylase ou en 17-20 desmolase. Dans ces cas, les concentrations sériques de progestérone seront élevées [20,30].

PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT

Informer le patient  

L’annonce du diagnostic d’IOP débutante ou avérée doit se faire de manière sensible et attentionnée, en fournissant des informations exactes sur la maladie, et sur les ressources appropriées pour un soutien psychologique adapté.

Les jeunes femmes souffrant d'IOP ne sont généralement pas préparées au diagnostic et la plupart sont mécontentes de la manière dont elles en ont été informées. Dans une étude sur 100 femmes présentant une insuffisance ovarienne primaire, 71% étaient insatisfaites de la façon dont elles ont été informées de leur diagnostic. Les femmes de cette étude auraient souhaité que le médecin passe plus de temps avec elles et se plaignaient du manque d’informations.

Il est préférable d’organiser une seconde consultation pour discuter les résultats des tests de laboratoire. Il est également important d'informer les patients avec 46XX avec une IOP que dans certains cas une rémission spontanée peut se produire. Environ 5 à 10% des femmes sont capables de devenir enceinte peu de temps après le diagnostic.

Lors du diagnostic d’IOP débutante, les patientes considèrent souvent que l’urgence est d’obtenir une grossesse. Il est alors utile de souligner l'importance des autres conséquences de l’IOP qui peuvent avoir des effets néfastes sur leur santé à long terme, tels que les endocrinopathies auto-immunes et l'ostéoporose.

Une dépression et des troubles de l'anxiété peuvent être associés au diagnostic d'IOP, mais la dépression survient souvent après l'apparition de irrégularités menstruelle, mais précède souvent le diagnostic d'IOP. L’IOP a aussi un potentiel de séquelles à long terme, liés aux déficits endocriniens associés. Avant de traiter l'infertilité associée, il est important de commencer par évaluer ces jeunes femmes dans une perspective endocrinienne générale et aussi sur le plan psychologique.

Traitement par les œstrogènes  

En cas d’aménorrhée primaire et que les caractères sexuels secondaires ne se sont pas développés, les patientes doivent recevoir des doses très faibles d'œstrogènes (d'abord sans un progestatif) afin d’imiter la maturation progressive pubertaire.

L'œstrogène principal produit par l'ovaire en pré ménopause est le 17beta-estradiol. Théoriquement, hormonal substitutif pour les jeunes femmes souffrant d'IOP devrait imiter la fonction ovarienne normale autant que possible. Pour contrôler les symptômes vasomoteurs et œstrogèniser l'épithélium vaginal, la plupart des femmes souffrant d'IOP par de l'œstradiol transdermique (habituellement 100 mcg par jour) ou oral (généralement 2 mg/ jour). Un traitement progestatif efficace pour réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre est essentiel. Les meilleures données disponibles appuient l'utilisation de 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone  par jour pour les 12 premiers jours de calendrier de chaque mois.

Les femmes devraient tenir un calendrier menstruel. Si elles ratent une menstruation, elles doivent effectuer un test de grossesse et arrêter le traitement substitutif si le résultat est positif.

Les femmes présentant une IOP doivent être informées que l’hormonothérapie substitutive ne constitue pas une contraception efficace. Une activité ovarienne spontanée peut reprendre. Il existe des publications anecdotiques de femmes souffrant d’IOP qui ont conçu sous contraceptifs oraux.

Lorsque l'hormonothérapie est prescrite, un schéma cyclique avec des menstruations régulières permet plus facilement le diagnostic des 5 à 10% de grossesse spontanée [6]. Ces grossesses spontanées sont normales dans la plupart des cas, et aucun besoin de supplémentation hormonal n’est nécessaire.

La plupart des experts s'accordent à dire que les jeunes femmes souffrant d'IOP devrait utiliser un traitement substitutif au moins jusqu'à l'âge de 50 ans.

Carence en androgènes

Les femmes présentant une IOP peuvent avoir un certain degré de déficit androgénique par rapport aux jeunes femmes sans insuffisance ovarienne. Dans plusieurs études, le taux sérique d’androgènes (androstènedione et / ou de testostérone) étaient inférieurs à ceux de femmes d'âge comparable, sans insuffisance ovarienne, mais similaires à ceux observés chez les femmes âgées ménopausées. En revanche, les niveaux de DHEA-S, d’origine surrénalienne, étaient normaux.

Les conséquences cliniques de cette diminution des androgènes ovariens et le rôle possible de la thérapie androgènique chez les femmes présentant une IOP n'ont pas été étudiés. Les effets secondaires potentiels de remplacement des androgènes comprennent l'hirsutisme et l'acné, et la dyslipidémie. Il n’est recommandé d’utiliser une thérapie de remplacement des androgènes dans cette population. Cependant, chez les femmes ayant une insuffisance surrénale coexistante, la thérapie androgénique avec déhydroépiandrostérone semble être bénéfique.

INFERTILITÉ  

Bien que certaines femmes conçoivent sans traitement, le taux de grossesse sont très faibles. D'autres options incluent la fécondation in vitro avec don d'ovocytes, et l'adoption. Certaines femmes subissent l'induction d'ovulation, mais les données pour appuyer cette approche sont limitées.

Ovulation spontanée  

Dans les études échographiques, les femmes présentant une IOP ont un développement folliculaire qui se produit fréquemment, mais l'ovulation est rare, et la lutéinisation prématurée de l’ovocyte est fréquente.

Effet de la thérapie d'œstrogène  

On a pensé que les œstrogènes exogènes pourraient avoir un effet bénéfique sur l'ovulation et la fertilité, basée sur l'observation que certains cas rapportés de grossesse en cas d'IOP survenus chez les femmes sous œstrogènes.

Cependant, l'administration exogène de doses physiologiques d'œstrogènes ne semble pas améliorer le taux d'ovulation spontanée. On ne retrouve pas d'effet de l'œstradiol sur le volume ovarien moyen, le nombre ou la taille des follicules, ou sur le taux d'ovulation.

Gonadotrophine thérapie  

Il est important de souligner qu'il n’existe aucun traitement sûr et efficace qui permette de rétablir l'ovulation chez les femmes présentant une IOP. L’induction de l'ovulation avec des gonadotrophines est souvent tentée, mais les taux d'ovulation et la grossesse sont faibles. Les gonadotrophines exogènes pourraient théoriquement aggraver une insuffisance ovarienne méconnue auto-immunes.

Combiné avec de l'oestrogène  

La suppression des concentrations endogènes de gonadotrophine avec des doses pharmacologiques d'œstrogènes avant un traitement à la gonadotrophine a été rapporté pour améliorer les taux d’ovulation.

Avec agoniste de la GnRH  

Suppression des concentrations endogènes de gonadotrophine avec un agoniste de la GnRH avant traitement à la gonadotrophine ne semble pas améliorer les taux d’ovulation.

La corticothérapie  

La corticothérapie pour le traitement de l'IOP soupçonnée comporte le risque de syndrome de Cushing iatrogène et ostéonécrose de la hanche nécessitant remplacement articulaire.

Le don d'ovocytes  

Les femmes avec une IOP sont des candidates potentielles pour la fécondation in vitro (FIV) avec don d'ovocytes. Les taux de réussite pour cette procédure dépendront principalement de l'âge de la donneuse d'ovocyte mais sont très élevés. Les femmes souffrant du syndrome de Turner nécessitent une évaluation cardiovasculaire avant d'être acceptées pour ce traitement. Des décès par dissection aortique ont été signalés pendant la grossesse.

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Jacques Kadoch, Pierre Lehmann