Association SERM et estrogènes : le THM de demain ?

F. Trémollières

Introduction

Les SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) sont des molécules dont le mécanisme d’action résulte de leur liaison sur le récepteur des estrogènes avec des effets selon les tissus, soit de type agoniste de celui des estrogènes (os, métabolisme lipidique), soit de type antagoniste (sein).

Ils ont été essentiellement développés pour la prévention de l’ostéoporose de la femme ménopausée avec un objectif secondaire qui est représenté par la diminution du risque de cancer du sein. Néanmoins, leur principale limite, outre une augmentation du risque thrombo-embolique veineux est représentée par l’absence d’effet bénéfiques sur les signes du climatère, voire même une accentuation des symptômes vaso-moteurs, ce qui limite leur utilisation chez la femme symptomatique, notamment en début de ménopause.

En fonction de leur structure biochimique de base, ils sont divisés en deux grands groupes (1):

• les dérivés du triphényléthylène avec comme chef de file le tamoxifène, mais également le droloxifène, le torémifène, l’idoxifène ou l’ospémifène, dont le développement clinique a été interrompu, pour la majorité d’entre eux, du fait de leurs effets négatifs sur l’endomètre ou la sphère pelvienne.
• les dérivés du benzothiophène avec le raloxifène qui reste à ce jour, le seul SERM disponible pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, ainsi que l’arzoxifène.

D’autres SERMs n’appartenant pas à ces deux grandes familles ont également fait l’objet d’un développement récent pour la prévention de l’ostéoporose : il s’agit du bazedoxifène (figure 1) qui appartient à la classe des indoles et du lasofoxifène qui est classé dans les naphtalènes.

Dans la quête du traitement hormonal idéal pour la femme ménopausée, la question d’une association d’un SERM et un estrogène s’est rapidement posée. Ce concept est développé sous la terminologie de TSEC pour Tissue-Selective Estrogen Complex.

Dans cette optique, une telle association devrait conserver les effets positifs des estrogènes pour la correction des symptômes du climatère et la prévention de l’atrophie vulvo-vaginale tout comme dans celle de l’ostéoporose, ceux des SERMs pour la prévention du risque de cancer du sein tout en étant neutre, voire favorable au plan cardio-vasculaire et sur la sphère pelvienne. Il apparaît en fait que l’impact sur la sphère pelvienne et notamment sur l’endomètre représente le principal élément limitant à ce type d’association. En effet, une grande majorité des SERMs qui ont fait l’objet de grand programme de recherche au cours de ces dernières années ont vu leur développement interrompu en phase II ou III en raison d’effets secondaires à type d’hyperplasie de l’endomètre, d’augmentation de la fréquence des infections urinaires, de congestion pelvienne, de leucorrhées ou des prolapsus pelviens. C’est en particulier le cas des dérivés du triphényléthylène, dont le chef de file est le tamoxifène (cf. supra) ou de certains benzopyranes.

Parmi les nouveaux SERMs (bazedoxifène, lasoxifène, arzoxifène) dont l’effet osseux a été confirmé dans des études de phase III prolongée de manière comparable, voire meilleure pour le lasofoxifène que le raloxifène, seul le bazedoxifène et le raloxifène n’apparaisse avoir aucun effet agoniste des estrogènes sur l’endomètre.

• Dans l’essai randomisé PEARL, le lasofoxifène aux 2 doses testées (0,25 et 0,5 mg/j) était associé à une augmentation de l’épaisseur de l’endomètre de l’ordre de 1,5 mm après 3 ans. Il existait également une fréquence plus élevée (x 2) de polypes utérins et de spottings que dans le groupe placebo. Même s’il n’y a pas eu d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre, un plus grand nombre d’explorations endométriales ont été réalisées dans le groupe lasofoxifène en comparaison au groupe placebo. Il n’est pas inintéressant de noter que ce SERM et contrairement au raloxifène, entrainait une amélioration des symptômes d’atrophie vaginale avec une diminution du pH et du pourcentage de cellules parabasales en faveur d’un certain degré d’effet de type estrogénique.

• Pour l’arzoxifène, les études de phase I et II n’avaient pas permis de mettre en évidence de stimulation de l’endomètre. Néanmoins, le développement de ce SERM a été interrompu dans la mesure où il n’a pas montré d’effets supérieurs à ceux du raloxifène en termes de prévention du risque fracturaire et de diminution du risque de cancer du sein.

• Le bazedoxifène (BZA) apparaît le SERM le plus prometteur du fait de l’absence de tout effet agoniste des estrogènes sur l’endomètre et la sphère pelvienne, voire même d’un effet antagoniste.

Des données pré-cliniques chez la ratte ovariectomisée (2,3) avait confirmé l’absence de stimulation de l’endomètre avec un impact utérin, même de moindre importance que celui du raloxifène. De plus, le BZA s’oppose à l’hyperplasie endométriale induite par les estrogènes dans ce modèle (3). Dans une étude (4) comparant l’impact sur l’endomètre de rattes ovariectomisées de 3 SERMs, le BZA, le raloxifène et le lasofoxifène en association avec les estrogènes équins, seuls le BZA aux doses minimales de 2 et 10 mg/kg et le raloxifène à la dose de 10 mg/kg étaient associés à une inhibition de l’effet des estrogènes sur l’utérus.

Chez la femme ménopausée, l’effet sur l’endomètre de doses croissantes de BZA (de 2,5 mg/j à 40 mg/j) a été étudié dans une étude randomisée de 6 mois contre placebo (5). Aux doses de 2,5 mg/j à 20 mg/j, il n’y avait aucune modification de l’épaisseur de l’endomètre en référence à l’effet du placebo. Les doses de 30 mg/j et de 40 mg/j étaient associées à une diminution significative de l’épaisseur de l’endomètre par rapport au placebo. Une aménorrhée était rapportée chez 57-74% des femmes ayant reçu le BZA aux doses de 2,5-20 mg/j, ce qui était comparable au placebo (59% d’aménorrhée). Pour les doses de 30 et 40 mg/j le pourcentage d’aménorrhée était supérieur à 90% à 6 mois.

Dans une étude de phase III de 3 ans pour la prévention de l’ostéoporose chez des femmes ménopausées (6-8), la fréquence de l’hyperplasie de l’endomètre était comparable à celle du groupe placebo. Trois carcinomes de l’endomètre ont été diagnostiqués chez les 1 872 femmes ayant reçu soit 20 mg, soit 40 mg de BZA, contre 6 dans le groupe placebo (pour 1 885 femmes). La fréquence de polypes utérins ou des kystes de l’ovaire était également comparable dans les 2 groupes.

I – TSEC associant raloxifène et estrogènes :

Seuls deux essais thérapeutiques ont évalué les effets de l’association du raloxifène (RLX) et d’un estrogène essentiellement sur les symptômes du climatère et la tolérance endométriale.

Dans un 1er essai de 52 semaines,  les effets du RLX, 60 mg/j associé au 17b-estradiol par voie orale à la posologie de 1 mg/j (RLX+E2) ont été comparé à ceux du RLX seul chez 83 femmes (9). Le nombre de bouffées vaso-motrices (BVM) étaient significativement diminué dans le groupe RLX+E2 alors qu’il était inchangé chez les femmes randomisées pour le RLX. Le nombre de BVM était respectivement de 6,2 et de 16,9 par semaine dans les groupes RLX+E2 et RLX après 6 semaines de traitement. A 12 semaines, les femmes du groupe RLX+E2 avaient en moyenne 5,2 BVM/semaine avec une stabilisation ultérieure pendant les 52 semaines de l’étude. La fréquence des sueurs nocturnes suivant la même évolution. En termes de tolérance endométriale, il existait par contre une augmentation de l’épaisseur de l’endomètre de +0,55 mm à 12 semaines et de +0,77 mm à 52 semaines dans le groupe RLX+E2 alors que la variation était de -0,17 mm et de -0,16 mm dans le groupe RLX seul. Trois femmes dans le groupe RLX et 12 dans le groupe RLX+E2 avaient une augmentation significative de l’épaisseur de l’endomètre avec à la biopsie faite à 52 semaines des lésions d’hyperplasie avec atypies cellulaires chez 2 femmes du groupe RLX+E2.

Des résultats comparables tant en termes d’efficacité pour la correction des BVM que de tolérance endométriale ont été rapportés par Davis et al (10) avec l’association RLX et estradiol transdermique (TTSE2) à la posologie de 25 µg/j. En particulier, dans cette étude où les femmes recevaient successivement par séquence de 8 semaines chacune, les estrogènes seuls, puis soit l’association RLX+TTSE2, soit le RLX + placebo, suivie du RLX 60 mg 1j /2, puis du RLX 60 mg/j, il existait une augmentation de l’épaisseur de l’endomètre de +0,8 mm avec l’association RLX+TTSE2 qui contrastait avec une diminution de -0,9 mm avec le RLX seul (p=0,021).

Ces résultats témoignent d’un effet positif de l’association RLX et estrogènes pour corriger de manière significative les symptômes du climatère. Ils soulignent également que le RLX ne permet pas, à la posologie de 60 mg/j, de s’opposer aux effets de stimulation de l’endomètre des estrogènes, même à faible dose. Il paraît donc peut probable que ce type de TSEC puisse être utilisé chez la femme ménopausée essentiellement du fait du risque endométrial associé.

II – TSEC associant bazedoxifène et estrogènes :

Nous disposons actuellement des résultats de 3 essais cliniques de phase 3 avec comme pour objectif, le contrôle des manifestations climatériques, la qualité de vie, la tolérance endométriale et métabolique et la prévention de l’ostéoporose.

Le plus important d’entre eux (essai SMART-1 pour Selective Estrogen Menopause and Response to Therapy) a inclus 3 397 femmes ménopausées qui ont été randomisées pour recevoir soit le BZA, à différentes doses (10, 20 ou 40 mg/j) et en association avec 0,45 mg/j ou 0,625 mg/j d’ECE, soit le raloxifène ou un placebo pour une durée de 2 ans. L’objectif principal concernait la tolérance endométriale et les objectifs secondaires, les symptômes vasomoteurs, l’atrophie vaginale, la qualité de vie, différents paramètres de tolérance métabolique et la prévention de la perte osseuse.

Par ailleurs, 2 autres essais d’une durée moindre, de 12 semaines, ont précisé l’efficacité de l’association BZA (20 mg) + ECE (0,45 ou 0,625 mg) sur différents indices de qualité de vie et sur le contrôle des bouffées vaso-motrices (BVM) (SMART-2) chez des femmes symptomatiques (minimum de 50 BVM à l’inclusion) et sur la correction de l’atrophie vaginale préexistante (SMART-3).

II.1. Association BZA/ECE et qualité de vie :

II.1.1. Correction des manifestations vaso-motrices :

Dans l’étude SMART-1 (11), toutes les combinaisons BZA/ECE ont montré une supériorité par rapport au placebo pour diminuer le nombre (de -5,5 à -8,9 BVM à 3 mois (-52 à -85%) contre -2,5 dans le groupe placebo (-17%)) et l’intensité des BVM. C’est avec les doses de BZA de 20 mg/j ou de 10 mg/ (en association avec des doses d’ECE de 0,45 ou de 0,625 mg/j) que l’efficacité apparaissait la meilleure avec un maintien de l’efficacité au cours des 2 ans de l’étude. De plus, l’amélioration apparaissait dès la 2ème semaine de traitement pour la dose de BZA de 10 mg/j (quelle que soit la dose des ECE) et à partir de la 6ème semaine pour la dose de 20 mg/j. Par contre, l’efficacité était moindre avec la dose de BZA de 40 mg/j (quelle que soit la dose d’ECE).

Dans l’essai SMART-2 (12) qui concernait des femmes très symptomatiques (au moins 50 BVM/semaine à l’inclusion), il existait également une diminution significative de la fréquence et de la sévérité des BVM chez les femmes traitées. A 12 semaines, la diminution était de 74 à 80% pour le BZA (20mg) en association avec les ECE, respectivement à la dose de 0,45 mg/j et 0,625 mg/j (soit 2,8 BVM/j vs 10,8 BVM/j à l’inclusion), alors que la diminution était de 51% avec le placebo (5,4 BVM/j vs 10,5 BVM/j à l’inclusion) (p<0,001).

II.1.2. Sommeil et qualité de vie :

Ces paramètres ont été plus particulièrement étudiés dans l’essai SMART-2 (12) à partir de la réponse à différents questionnaires de qualité de vie (échelle de sommeil MOS et questionnaire de qualité de vie, MENQOL). Globalement, tous les paramètres témoignant de la qualité du sommeil étaient améliorés avec les associations BZA/ECE par rapport à l’inclusion et en référence au placebo (p<0,01). De même, après 12 semaines, tous les scores de qualité de vie au plan psycho-social, physique et sexuel (11,13) étaient meilleurs chez les femmes traitées que chez celles recevant le placebo.

II.1.3. Atrophie vaginale :

Dans l’essai SMART-3 (14) qui s’adressait à des femmes présentant déjà des lésions d’atrophie vaginale modérées ou sévères (FCV avec moins de 5% de cellules superficielles associé à un pH vaginal > 5 et à au moins un signe clinique d’irritation vulvo-vaginale), une augmentation significative de la proportion de cellules superficielles a été observée avec l’association BZA (20 mg) + ECE (0,45 ou 0,625 mg). En comparaison au placebo, il existait une augmentation plus importante de la proportion des cellules intermédiaires et une diminution de celle des cellules parabasales.

De plus, cet essai comportait un bras BAZ (20 mg) seul, ce qui permettait de confirmer l’absence d’effet antagoniste par le SERM de l’effet positif des ECE sur la trophicité vaginale. Le pH était également significativement diminué à 12 semaines avec les 2 associations BZA/ECE par rapport à l’inclusion, bien qu’il n’apparaissait significativement amélioré par rapport au placebo que pour l’association BZA/ECE (0,625 mg) (p<0,001). Il existait également chez les femmes traitées une amélioration de la sècheresse vaginale et de la lubrification vaginale, mais pas des symptômes d’irritation ou de grattage. De même, il n’existait pas, à 12 semaines, de supériorité de l’association BZA/ECE en termes d’amélioration des paramètres d’activité sexuelle, par rapport au placebo (score ASEX), en partie du fait d’un effet placebo net au cours de l’étude. Des résultats comparables ont également été rapportés dans l’essai SMART-1 (11).

II.2. Association BZA/ECE et tolérance endométriale :

Dans l’essai SMART-1 (15), le profil de saignement était comparable chez les femmes ayant reçu le BZA à la posologie de 20 ou de 40 mg/j (quelle que soit la dose associée d’ECE) que chez celles du groupe placebo ou raloxifène après 12 et 24 mois de traitement. Le taux d’aménorrhée était supérieur à 83% pour les mois 1-13 et supérieur à 93% pour les mois 10-13. Le BZA à 10 mg/j était associé (pour les 2 doses d’ECE) à un pourcentage de spotting et de métrorragie significativement plus élevé que dans le groupe placebo (6,7% vs 2,6%, p<0,015).

A 12 mois, moins de 1% d’hyperplasie endométriale a été retrouvée pour toutes les associations BZA/ECE (16), quelle que soit la dose, à l’exception de l’association BZA (10 mg)/ECE (0,625 mg), avec 13 cas d’hyperplasie (8,1%). Des résultats identiques étaient observés à 24 mois avec toujours une proportion d’hyperplasie significativement plus élevée pour l’association BZA (10 mg)/ECE (7,14% et 2,53% d’hyperplasie avec ECE 0,625 mg/j et 0,45 mg/j, respectivement). Par rapport à l’inclusion, l’augmentation moyenne de l’épaisseur de l’endomètre pour les doses de BZA de 20 mg et de 40 mg était < 1 mm, de manière comparable aux groupes placebo et raloxifène. Par contre, elle était supérieure de 2,54 mm (± 0,12) et de 1,23 mm (± 0,2) par rapport au placebo à 24 mois avec le BZA (10 mg) en association, respectivement à 0,625 mg/j et 0,45 mg/j d’ECE. Un seul cas d’hyperplasie maligne a été retrouvée dans le groupe BZA (20 mg)/ECE (0,45 mg), bien que celui-ci n’ait pas été confirmé sur la pièce d’hystérectomie. L’incidence des polypes endométriaux était comparable au cours de l’étude à celle retrouvée dans le groupe placebo (1,3 à 1,6%), à l’exception des groupes BZA (10 mg)/ECE (0,625 mg) (6,25% ; p<0,01) et BZA (20 mg)/ECE (0,45 mg) (5,67% ; p<0,05).

Aucune modification du volume ovarien n’a été retrouvée dans les différents groupes de traitements avec un total de 18 kystes de plus de 20 mm de diamètre, également répartis. Aucune différence n’a été notée en ce qui concerne l’évolution des FCV, le pourcentage de dysplasie ou de polype du col.

II.3. Association BZA/ECE et prévention de la perte osseuse post-ménopausique :

L’évolution densitométrique ainsi que celle des marqueurs du remodelage osseux a été étudiée dans l’étude SMART-1 (17) dans 2 sous-groupes de femmes, en fonction de leur ancienneté de ménopause (1-5 ans ou > 5 ans), de leur valeur initiale de T-score (entre -1 et -2,5 pour la sous-étude 1) et de la présence ou non de facteurs cliniques de risque de fracture. Les femmes ayant des valeurs de T-score < -2,5, des antécédents de fracture par fragilité ou des pathologies intérférant avec le métabolisme osseux ont été exclues de ces analyses.

Dans les deux sous-études, toutes les combinaisons BZA/ECE étaient associées à une augmentation significative de la DMO lombaire, avec une tendance à une réponse dose-dépendante pour les ECE. La réponse thérapeutique en termes d’augmentation de la DMO était meilleure pour les femmes en début de ménopause pour toutes les doses de BZA/ECE en comparaison au placebo ou au raloxifène (de +0,51 à +1,60% pour les associations BZA/ECE vs -1,08% avec le placebo et +0.8% avec le raloxifène). Par contre à distance de la ménopause (sous-étude 2), il n’y avait pas de différence pour l ‘évolution densitométrique observée avec 40mg/j de BZA avec celle du groupe placebo.

Des résultats comparables étaient retrouvés pour l’évolution de la DMO à la hanche. A 12 mois, la diminution moyenne des taux d’ostéocalcine et de CTX était significativement plus importante dans les groupes BZA/ECE (-25 à -30% et -41 à -51%, respectivement pour les 2 marqueurs) que dans les groupe placebo (-0.6% et -4.5%) et raloxifène (-18% et -33%).

• Au total, l’association bazedoxifène et estrogènes conjugués équins apparaît offrir des perspectives intéressantes pour la prise en charge de la femme ménopausée.

Une telle association permet en effet, de conserver les effets favorables des estrogènes sur les manifestations climatériques, la qualité de vie et sexuelle et la prévention de la perte osseuse post-ménopausique, tout en assurant une protection endométriale satisfaisante ne nécessitant pas l’addition d’un progestatif. Cette dernière propriété apparaît spécifique au BZA, avec pour l’association BZA/ECE, la dose de 20 mg/j qui apparaît la dose optimale pour l’endomètre et qui sera celle qui sera privilégiée en pratique compte tenu des résultats obtenus sur les autres paramètres (qualité de vie, os…).

La question essentielle reste celle de la tolérance à long terme tant au plan de l’endomètre que et surtout, mammaire, bien que l’on puisse espérer un effet antagoniste par le SERM de l’effet des estrogènes sur le sein (18). Dans l’essai SMART-1, la tolérance mammaire était comparable dans les bras de traitement BZA/ECE et dans les groupes placebo ou raloxifène (11). Aucune donnée sur l’incidence du cancer du sein n’est néanmoins actuellement disponible. De même, compte tenu des différences potentielles en termes de risque de cancer du sein entre ECE et 17b-estradiol, il n’est pas certain que les résultats obtenus avec les associations BZA/ECE puissent être extrapolés aux autres molécules d’estrogènes. La question de la tolérance vasculaire et notamment du risque thrombo-embolique veineux doit également être soulevée, compte tenu de l’augmentation de ce risque aussi bien avec les SERMs, qu’avec les estrogènes par voie orale. De manière un peu surprenante, aucune différence en termes d’accident thrombo-embolique veineux (RR = 0,48 [IC 95% 0,005-4,66], avec 2 cas dans les groupes BZA/ECE et 1 dans le groupe placebo) ou cardio-vasculaire (incidence < 1%) n’a été rapportée dans l’étude SMART-1 pour les différents groupes de traitement (11). Il faut néanmoins noter que cette étude ne permettait pas de répondre spécifiquement à ce type de question.

Références

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Docteur Florence Trémollieres - Toulouse cedex 9