Comment améliorer l'implantation?

P. Merviel , E. Lourdel , R. Cabry , M. Brzakowski , V. Boulard , F. Brasseur , A. Devaux et H. Copin

QCM PRE-TEST :

• Sont responsables d’infertilité :

1. les cloisons utérines
2. les synéchies
3. les petits polypes
4. l’adénomyose

• La vascularisation de l’utérus :

1. est pathologique quand l’IP de l’artère utérine est < 2
2. est importante dans la région sous-endométriale
3. peut être améliorée par la prescription d’aspirine à faible dose
4. est liée à l’imprégnation oestrogénique

Résumé

L’implantation embryonnaire est le facteur limitant de succès en AMP. L’amélioration de l’implantation passe par l’obtention d’un endomètre mature, d’un embryon de bonne qualité et par l’absence d’anomalies intra-cavitaires ou myométriales, par une vascularisation utérine et un environnement pelvien de bonne qualité. Ainsi, le traitement des synéchies, cloisons, polypes et myomes, la prise en charge des endométrites, des hydrosalpynx et de l’adénomyose et l’amélioration de la vascularisation utérine vont permettre d’augmenter les chances d’implantation embryonnaire.

Abstract

The embryonic implantation is the limiting factor of success in ART. The improvement of the implantation passes by obtaining a mature endometrium, an embryo of good quality and by the absence of intracavitary or myometrial anomalies, by a uterine vascularization and a pelvic environment of good quality. Thus, the treatment of the synechia, septa, polyps and myoma, the assumption of responsibility of the endometritis, the hydrosalpynx and the adenomyosis and the improvement of uterine vascularization will make it possible to increase the chances of embryonic implantation.

Key words: Implantation – uterine arteries – myoma – uterine septa

Introduction

L’implantation embryonnaire résulte de l’interaction entre un embryon parvenu au stade blastocyste dans la cavité utérine et l’endomètre décidualisé à la suite des sécrétions ovariennes et de l’action des facteurs de croissance. Ainsi, tout ce qui pourra favoriser l’obtention d’un top embryon évoluant vers un blastocyste (protocole de stimulation, coculture ou culture prolongée, qualité du transfert embryonnaire) et un endomètre de bonne qualité (stimulation ovarienne) contribuera à améliorer l’implantation embryonnaire. Nous n’aborderons pas ici ces différents facteurs pour nous concentrer sur l’utérus, sa vascularisation et son environnement.

L’INTEGRITE DE LA CAVITE UTERINE

L’embryon arrivant au cinquième jour dans la cavité utérine où il doit s’implanter, l’existence d’une anomalie intra-cavitaire peut interférer avec l’adhésion ou la pénétration de l’embryon dans l’endomètre. Ainsi, dans les échecs d’implantation, on retrouve dans 34 à 62% des cas des lésions utérines morphologiques ou histologiques. Lors du bilan d’une infertilité, une hystérosalpingographie (HSG) et une échographie (ETG) sont pratiquées pour rechercher des anomalies tubaires et/ou utérines. En cas de suspicion d’anomalie intra-cavitaire à l’HSG et/ou à l’ETG, une hystéroscopie diagnostique s’imposera, permettant la visualisation directe de la cavité utérine et du canal cervical. Les pathologies utérines le plus souvent trouvées à l’hystéroscopie sont les synéchies, les cloisons utérines, les polypes, les myomes sous-muqueux, les endométrites.

L’intérêt de l’hystéroscopie diagnostique et thérapeutique dans le cadre de l’AMP a fait l’objet de nombreuses études. Ainsi Kirsop retrouve 28% d’anomalies utérines chez des femmes suivies en FIV, lesquelles présentent un nombre significativement plus important de transfert d’embryons sans grossesse. Dicker réalisant 312 hystéroscopies chez des patientes suivies en FIV, a retrouvé 30% d’anomalies utérines: des polypes, des myomes sous muqueux, des synéchies, des cloisons, des hyperplasies muqueuses, des membranes au niveau des ostiums tubaires, des endométrites et des endocervicites, de l’adénomyose. De plus, ces lésions sont plus fréquentes après 40 ans qu’avant (36,1% versus 23,9%). Enfin, outre l’âge féminin et les échecs antérieurs de grossesse après transfert embryonnaire, il semble intéressant de pratiquer cet examen en cas de longue durée d’infertilité (étude de Goldenberg chez des femmes avec HSG normale et 3 années d’infertilité au moins, retrouvant 19% d’anomalies, et conduisant à des grossesses spontanées au décours de leurs traitements).

Dans l’étude de Behjatnia, sur 248 patientes présentant une infertilité primaire et 150 une infertilité secondaire, les synéchies représentaient 9,6 et 20,6% respectivement (p < 0,01). La responsabilité des synéchies sur la fertilité passe par un défaut d’implantation de l’embryon, une absence de migration des spermatozoïdes, une altération vasculaire endométriale et une réduction de la taille et de l’expansion de la cavité utérine. D’abord muqueuse pendant les 3 premiers mois, la synéchie sera ensuite fibreuse (6 mois) puis musculeuse au-delà. Historiquement traitées par une dilatation à l’aveugle et un curetage ou par la mise en place d’un ballon intra-cavitaire, l’amélioration des techniques hystéroscopiques a permis un contrôle du geste opératoire et le traitement des synéchies complexes et/ou épaisses.

L’utilisation des barrières anti-adhérentielles intra-cavitaires trouve ici sa plus grande utilité. Siegler rapporte en 1988, dans une revue de la littérature de 775 patientes opérées par différentes équipes, des taux de grossesse à terme de 39 %.

March retrouve, dans un groupe de 38 femmes sans autre cause d’infertilité, un taux d’avortement de 83,3% avant chirurgie et de 12,8% après. Le taux de grossesse à terme est de 16,7% avant et 87,2% après chirurgie hystéroscopique des synéchies. Roge observe 34 grossesses chez 28 femmes, avec 30% d’avortement; 44% des femmes n’ayant pu être enceintes au décours de la cure de synéchie. Plus l’atteinte de départ est majeure, plus le devenir obstétrical est compromis malgré une restauration anatomique satisfaisante (Pabuccu, FS 1997). Les risques de la résection hystéroscopique des synéchies sont la perforation utérine (4-8% des cas) et le placenta acreta, avec des taux allant jusqu’à 10% dans certaines séries.

Les cloisons utérines

Les cloisons utérines sont fréquemment retrouvées (0,1 à 10%, moyenne: 2%) dans les bilans d’infertilité. Elles sont responsables d’échecs d’implantation en relation avec des troubles de la vascularisation au niveau de la cloison. Fedele a étudié 12 sites d’implantation de grossesse chez 8 femmes présentant une cloison utérine totale : dans 6 des 8 grossesses ayant conduit à une FCS, l’embryon était implanté sur la cloison. Des modifications histologiques endométriales ont été remarquées au niveau de la cloison, interférant avec l’implantation. Raga a ainsi montré une diminution significative de l’expression du VEGF au niveau de la cloison par rapport aux faces latérales de l’utérus, conduisant à une perturbation de l’angiogénèse à ce niveau.

L’hystéroscopie diagnostique permet d’estimer le volume de la cavité utérine, l'aspect, l'étendue et l'épaisseur de la cloison. L'hystéroscopie opératoire permet d'éviter une laparotomie, une large hystérotomie et souvent une césarienne ultérieure. Les résultats fonctionnels en terme de grossesse rapportés dans la littérature sont résumés dans le tableau 1. Les indications de la septoplastie utérine sont les FCS à répétition, l’infertilité inexpliquée, les antécédents obstétricaux (prématurité, RCIU) et avant toute AMP.

Les myomes et polypes utérins

Les myomes sous-muqueux et les polypes sont fréquemment diagnostiqués à l’HSG dans les bilans d’infertilité (Behjatnia: myomes: 6% en cas d’infertilité primaire, 3% si secondaire; polypes: 6 et 9% respectivement). La race intervient dans l’incidence des myomes : 25% des femmes blanches en présentent après 30 ans, contre 50% des femmes noires.

Les polypes

L’impact sur la fertilité des polypes a été étudié par Perez-Medina. Dans sa série 204 femmes ont été réparties en deux groupes, l’un avec polypectomie (n : 101) et l’autre avec hystéroscopie et biopsie simple (n : 103). La fertilité spontanée (pendant 3 mois) et la prise en charge en IIU (4 cycles en l’absence de grossesse spontanée) montrent des différences significatives entre les deux groupes : respectivement 65 et 63,4% dans le 1er groupe et 0 et 28,2% dans le second. La taille des polypes (de moins de 5 mm à plus de 2 cm) était équivalente dans les deux groupes, et n’influe pas sur les taux de grossesse (76% après polypectomie si < 5 mm et 61% si > 2 cm). Mastrominas avait montré que des polypes de moins de 2 cm n’interfèraient pas avec la fertilité et ne devaient donc pas être systématiquement enlevés avant une prise en charge en AMP. Stamatellos ne retrouve pas de différence entre des polypes de moins ou de plus d’un centimètre (respectivement 61 et 54% d’accouchements et 6% de fausses-couches spontanées -FCS du 1er trimestre après polypectomie).

La situation des polypes dans la cavité utérine a été étudiée chez 230 femmes par Yanaihara. Les taux de grossesses après polypectomie étaient de 57% en cas de localisation cornuale, de 28% en cas de polype sur la face postérieure, de 19% sur la paroi latérale et de 15% sur la face antérieure. En cas de polypes multiples, le taux de grossesse après polypectomie était de 40%. Lass a étudié les taux de grossesse lorsque le polype était découvert au cours de la stimulation ovarienne. Il a constitué deux groupes, le premier (n : 49) où malgré le polype le transfert embryonnaire n’a pas été différé, le second (n : 34) avec résection hystéroscopique et transfert d’embryon congelé (TEC).

Dans le premier groupe, le taux de grossesse est comparable qu’il y ait ou non un polype (de taille moyenne : 9,5 mm, extrêmes de 4 à 19 mm), par contre le taux de FCS est de 27% avec polype contre 11% sans. Dans le deuxième groupe (polype de taille moyenne : 11,8 mm, extrêmes de 6 à 19 mm, le taux de grossesse est de 33% versus 22% en cas de TEC et d’absence de polype, sans différence sur le taux de FCS. Cependant Ben Nagi a montré que les polypes altéraient l’implantation en diminuant la concentration des faceturs d’implantation (IGFBP-1, TNFa, ostéopontine). En conséquence, en cas de gène mécanique, lorsque le polype dépasse 2 cm ou lorsqu’ils sont multiples, l’ablation par hystéroscopie est nécessaire avant la prise en charge en AMP. 

Les myomes

La myomectomie intracavitaire par voie hystéroscopique est indiquée en cas d’infertilité. Après résection endo-utérine, une hystéroscopie de contrôle doit être pratiquée en ambulatoire 2 à 3 mois après chez la femme jeune désireuse de grossesse, car elle permet de préciser l’aspect de la cavité utérine et la qualité de la cicatrice endométriale (synéchies de l’ordre de 8%). Casini amené une étude prospective randomisée sur l’impact de la myomectomie sur la fertilité auprès de 181 femmes de moins de 35 ans présentant une infertilité idiopathique de plus d’un an et un myome ≤ 4 cm. Cinquante-deux myomes étaient sous-muqueux, 45 intra-muraux, 11 sous-séreux, 31 intra-muraux et sous-séreux et 42 sous-muqueux et intra-muraux. L’évaluation de la fertilité spontanée a été menée après 12 mois : il existe une différence significative (p < 0,05) pour les myomes sous-muqueux (43% de grossesse après chirurgie versus 27% sans) et pour les myomes sous-muqueux avec participation intra-murale (36% versus 15). Le taux de FCS a été retrouvé diminué seulement après chirurgie des myomes intra-muraux et sous-séreux (33% versus 67% sans myomectomie). Stovall avait mené une étude en FIV avec ou sans myome (91 cycles dans chaque groupes) : la différence était significative pour le taux de grossesse clinique, le taux d’implantation et d’accouchement. Dans cette étude le taux de FCS n’était pas modifié par la présence des myomes.

Deux études rétrospectives insistent sur l’impact des myomes sous-muqueux sur la fertilité : Fahri distingue les myomes déformant la cavité (n : 55) ou non (n : 86) et les utérus sans myome (n : 127) en FIV. Les taux de grossesse et d’implantation sont significativement diminués dans le premier groupe (9 versus 25 et 29% et 3 versus 10 et 9% respectivement). Eldar-Geva retrouve les mêmes résultats selon la position des myomes : 10% de grossesse et 4% d’implantation en cas de myome sous-muqueux, soit significativement moins qu’en cas de myome intra-mural (16 et 6%), sous-séreux (34 et 15%) ou qu’en l’absence de myome (30 et 16%). Narayan montre bien dans son étude l’impact de la résection sur les taux de grossesse : 48% de grossesse après agoniste de la GnRH et résection d’un myome sous-muqueux contre 26% en l’absence de myome (p : 0,02).

Ainsi, l’exérèse des myomes sous-muqueux est recommandée avant AMP, alors que l’impact des myomes intra-muraux et sous-séreux sur la fertilité est incertain.  

L’endométrite

L’endométrite doit être recherchée par une hystéroscopie ambulatoire devant toute suspiçion d’infection  pelvienne. On pratiquera cet examen face à une sérologie féminine à chlamydia trachomatis > 1/64ème, un prélèvement cervico-vaginal positif à chlamydia trachomatis ou mycoplasmes, une spermoculture positive à ces deux germes, les plus fréquents en cas d’endométrite. Il est en effet démontré qu’une infection vaginale et/ou endométriale perturbe l’implantation et augmente le taux de FCS. De même en FIV, Salim a montré que les échecs sont augmentés en cas de colonisation bactérienne du col utérin. Plusieurs études anciennes ont montré les résultats favorables du traitement de ces endométrites : Hamou avec 45,5% de grossesse au décours, Mergui 44% et Feghali 40%.

La principale difficulté repose sur le caractère subjectif du diagnostic hystéroscopique, opérateur-dépendant. En effet deux types d’aspect sont décrits: en cas d’endométrite aiguë, la muqueuse est le plus souvent inflammatoire, oedémateuse, saignant au contact, avec une vascularisation turgescente et pétéchiale; en cas d’endométrite chronique, l’endomètre est constitué d’une alternance de zones rouges à centre clair et régions de la muqueuse ayant un aspect verre dépoli (blanc sale). Pour Cravello, il existe 35% de corrélation entre ces aspects et les résultats histo-bactériologiques. L’endométrite chronique est présente chez 22% des patientes suivies en A.M.P, chez 14% de celles ayant une infertilité inexpliquée et chez 23,6% des femmes ayant déjà eu une fausse-couche spontanée au premier trimestre.

Cependant plusieurs communications au dernier congrès de l’ESHRE (Rome 2010) ont montré que la présence d’une endométrite chronique qu’elle soit présente ou non (Kasius O217, résumés du congrès dans Human Reproduction) et traitée par des antibiotiques ou non (Kasius O217 et Lopez P281) n’altérait pas les taux de grossesse. Ainsi, Yu (P266) ne trouve pas d’indication à pratiquer une hystéroscopie ambulatoire systématique à la recherche d’une endométrite chronique.

LE MYOMETRE ET SES PATHOLOGIES

Les myomes

L’étude d’Eldar-Geva sur les myomes interstitiels et sous-séreux a montré en FIV +/- ICSI que les taux d’implantation et de grossesse étaient significativement diminués dans le groupe myomes interstitiels par rapport au groupe myomes sous-séreux ou sans myome (respectivement 6% versus 15 et 16% ; et 16% versus 34 et 30%). Nous recommandons donc l’exérèse des myomes interstitiels lorsque ceux-ci dépassent 5 cm ou que l’association de plusieurs myomes contigus dépasse 5 cm. En effet, bien qu’il faille peser le pour et le contre de rendre l’utérus cicatriciel, il semble que la vascularisation myométriale et sous-endométriale soit perturbée par la présence de tel myome.

Cette pathologie est fréquente chez les femmes de plus de 38-40 ans prises en charge en A.M.P. Elle concerne environ 80% des femmes de plus de 40 ans et 90% des multipares. C’est une pathologie mise en cause pour être responsable d’une infertilité par défaut d’implantation de l’embryon. Une étude cas-témoin sur les babouins a montré cet impact de l’adénomyose : Odds-ratio (OR) de 20,6 avec IC95% de 2,7-897 (p < 0,05). Par analogie dans cette étude, l’endométriose externe avait un OR de 3,6 (IC95% : 0,9-15,8). L’adénomyose agirait par l’obstruction cornuale mécanique, les anomalies de la cavité utérine, les modifications immunitaires locales et la survenue de contractions utérines.

L’hystérographie reste l’examen de référence, l’échographie et l’IRM jugeant de la profondeur de l’atteinte myométriale. Cette atteinte en profondeur semble être un élément important dans la fertilité des femmes. Ainsi, Faury a étudié la mesure de la zone jonctionnelle (MJZ), zone d’invagination des glandes cryptiques dans le myomètre. Lorsque la MJZ est ≤ 10 mm, le taux de grossesse par transfert en FIV est de 38,7% contre 7,5% en cas de MJZ > 10 mm (p < 0,0001). L’OR de l’absence de grossesse en cas de MJZ > 10 mm est de 9 avec un IC95% de 2,7-35 (p < 0,001) et ceci indépendamment de l’âge féminin et du nombre de transfert.

L’hystéroscopie doit être pratiqué en période post-menstruelle immédiate, avant que le revètement muqueux ne masque les modifications de la paroi utérine. Les signes recherchés sont: les orifices diverticulaires, les kystes bleutés, les zones d'hypervascularisation focale avec encorbellement de la vascularisation superficielle, la rigidité des bords ou des cornes utérines étroites et fibreuses (en bouche de métro). Sur une étude pratiquée à l’hôpital Tenon, concernant 295 hystéroscopies diagnostiques, on retrouve dans 17% des cas des signes hystéroscopiques d'adénomyose (21% lorsque l'hystéroscopie est réalisée pour des ménométrorragies).

Le traitement médical repose sur les progestatifs, en particulier le stérilet au lévonorgestrel (Mirena) avec des diminutions de la taille de la cavité utérine, et sur les agonistes de la GnRH qui semblent augmenter les chances de grossesse spontanée dans cette indication. Le traitement endoscopique peut être proposé après échec du traitement médical. Il consiste à détruire électivement certaines zones localisées d’adénomyose, en proscrivant toute destruction massive de l'endomètre. Cette coagulation est réalisée soit par le laser Nd-Yag, soit par la pointe électrique mono- ou bipolaire. Le risque d’une telle chirurgie est la survenue d’une synéchie iatrogène. L’effet d’une telle destruction sur la fertilité est difficile à quantifier, dans la mesure où les foyers moyens et profonds ne sont pas détruits et du fait de l’intrication fréquente à d’autres pathologies (myomes, polypes, atteinte interstitielle tubaire). Certains auteurs ont également décrit des résections d’adénomyome avec quelques grossesses sporadiques. La place des ultrasons focalisés, de la radiofréquence et de l’embolisation dans cette indication reste encore à définir

Les contractions utérines

L’impact des contractions utérines (CU) myométriales a été bien montré par Fanchin grâce à la digitalisation de ses observations échographiques lors des transferts embryonnaires. Ces contractions sont proportionnelles au taux de progestérone au moment du transfert, hormone bien connue pour ses propriétés myorelaxantes. Lorsqu’il existe moins de 3 CU/minute, le taux de progestérone moyen est de 111 ng/ml entrainant un taux d’implantation et de grossesse de 21 et 53%. S’il existe plus de 5 CU/min, la progestéronémie moyenne n’est plus que de 68 ng/ml et les taux d’implantation et de grossesse de 4 et 14%. Cette notion confirme encore la nécessité d’une imprégnation progestéronique satisfaisante de l’utérus, non seulement afin d’acquerir une maturation endométriale adéquate, mais également pour l’effet myorelaxant de cette hormone sur le myomètre.

L’utérus post-Distilbène (DES)

Actuellement de nombreuses patientes dont la mère a été traitée par le DES arrive en âge de procréer. La recherche d’un utérus post-DES a donc un intérêt aussi bien pour l’implantation embryonnaire que pour le bon déroulement de la grossesse. L’échographie, l’hystérosalpingographie et l’hystéroscopie sont les examens qui permettent d’en faire le diagnostic. Il existe à côté des anomalies de taille et de forme utérine connues, des anomalies de la vascularisation utérine qui devront être prises en compte pour améliorer l’implantation et prévenir les complications gravidiques. Kaufman a rapporté 70% d’utérus anormaux avec 31% d’association utérus hypoplasique et en T, 19% d’utérus en T, 13% d’utérus seulement hypoplasique, ainsi que des strictions médiocavitaires, des contours irréguliers, des synéchies, des cornes rudimentaires, des diverticules et des béances cervico-isthmiques (dans 4 à 17% des cas).

Salle a rapporté des anomalies fonctionnelles et histologiques des artères utérines et a montré par analyse Doppler que la perturbation touchait tous les niveaux artériels de l’utérus. Noyes a montré que l’aspect échographique de l’endomètre (en grain de café ou intermédiaire) était prédictif du taux de grossesse quel que soit la forme de l’utérus, par rapport à des endomètres fins hyper-échogènes.

Des traitements hystéroscopiques des anomalies utérines ont été entrepris. Hamou (série non publiée) obtient 44% de grossesse à terme chez des femmes ayant dans leurs antécédents 69% de fausses-couches. Garbin, sur 23 patientes, réalise un traitement hystéroscopique reposant sur 2 à 3 incisions avec la pointe monopolaire sur 7 mm de profondeur au niveau de la striction médiocavitaire, suivi de la mise en place d’un stérilet. Huit résultats sur 23 sont bons et 15 sur 23 jugés excellents (63%) avec disparition du fond arqué et de la striction). Il constate néanmoins après ce traitement 29% de béance cervico-isthmique sur l’HSG de contrôle pratiquée 3 mois après. Les taux de grossesse sont évidemment totalement et significativement améliorés après traitement (de 3 à 88% d’accouchement à terme en cas d’infertilité secondaire, et 60% de grossesse à terme lorsqu’il s’agit d’une primigeste). 

L’ENVIRONNEMENT UTERIN : VASCULARISATION ET ETAT PELVIEN

La vascularisation utérine

La maturation endomètriale préimplantatoire est possible grâce à la croissance des artères spiralées, sous la dépendance des sécrétions hormonales ovariennes et de nombreux facteurs de croissance dont les principaux  sont le FGFb, le VEGF et le PDGF.

Cartographie vasculaire de l’endomètre en période péri-ovulatoire

Les tentatives de cartographie vasculaire en Doppler couleur haute énergie de l’endomètre (maping) semblent intéressante et en cours de validation pour établir un pronostic fiable sur les chances de grossesse après transfert embryonnaire. Il est souhaitable d’observer une riche vascularisation sous endométriale en période péri-ovulatoire.

Le Doppler à l’artère utérine

Plusieurs études ont permis de déterminer la limite supérieure de l’index de pulsatilité (IP) à l’artère utérine. Ainsi, Goswamy en 1988 retrouve un IP > 3,3 chez 15% des femmes enceintes et 80% des femmes non enceintes. Steer (1992) montre qu’un IP > 3 permet de prédire 35% des échecs d’implantation après transfert d’embryons congelés (TEC); et Coulam en 1994, sur la même population de femmes ayant un TEC, observe une valeur moyenne de l’IP de 2,79 chez les femmes enceintes et de 3,50 chez les femmes non enceintes. De même, Bied-Damon (1994) ne retrouve pas de grossesse pour un IP > 3,5. Enfin, ces résultats sont confirmés par Cacciatore en 1996, qui rapporte des taux de grossesse de 35% si IP < 3, de 15% si IP entre 3 et 3,3 et de 10% si IP > 3,3. Ainsi, lorsque les conditions endométriales et vasculaires utérines ne sont pas satisfaisantes, il faut mieux congeler les embryons pour effectuer un transfert différé.

Wada et Hsu ont étudié en 1994 l’apport de l’aspirine au cours des transferts d’embryons congelés, en faisant varier la dose (150 ou 300 mg) et le jour de début de traitement (J1 ou J13 du cycle de transfert). Les résultats montrent que la dose de 150 mg/jour est suffisante, à condition que celle-ci soit débutée dès J1 du cycle. Lorsque l’aspirine (150 mg/j) est débutée à J13 du cycle, le pourcentage de mauvaise perfusion utérine le jour du transfert est doublé, alors que le taux de grossesse est diminué par 2 (/protocole à 150 mg/j débuté à J1). Le doublement des doses d’aspirine (300 mg) à partir de J13 ne modifie pas les résultats. Dans cette étude, 37% des femmes n’avaient pas une perfusion utérine satisfaisante, mais 57% des femmes étaient améliorées par un traitement par l’aspirine. Rubinstein en 1999, chez 298 patientes randomisées entre placebo et aspirine à 100 mg/j dès le 21ème jour du cycle précédent, a montré une amélioration de tous les paramètres dans le groupe aspirine.

De même, Waldenstrom en 2004 retrouve des taux de grossesse significativement supérieurs (OR : 1,3 avec IC95% de 1 à 1,6) lorsque l’aspirine est débutée le jour du transfert. Ce résultat peut paraître paradoxal car l’on sait qu’il faut une dizaine de jours à l’aspirine pour faire pleinement son effet anti-agrégant plaquettaire. A l’inverse, Lok (2004) ne montre pas d’effet bénéfique de l’aspirine en ce qui concerne le nombre d’ovocytes recueillis ou les taux de grossesse, mais son étude portait sur des femmes « mauvaises répondeuses », ce qui constitue une population particulière.

En 2007, la revue de la Cochrane (Poustie VJ) n’a pas montré d’intérêt à la prescription d’aspirine à faible dose sur les taux de grossesse en fécondation in-vitro. Lambers MJ a mené en 2009 une étude prospective randomisée et en double aveugle, comparant la prescription d’aspirine 100 mg/j à un placebo. Cent-soixante neuf femmes de moins de 39 ans, avec une fonction ovarienne normale, sans pathologie tubaire, et ayant présenté un échec en FIV +/- ICSI, ont été ainsi randomisées. Le traitement a consisté en un protocole long agoniste de la GnRH avec un pre-traitement par un contraceptif oral. L’aspirine (ou le placebo) a été débuté en même temps que le contraceptif oral, à été continué jusqu’au test de grossesse, et au décours (jusqu’à 12 SA) en cas de grossesse. Les taux de grossesses cliniques (40,5 pour le groupe aspirine vs 39,3%) et évolutives (35,4 vs 31%) sont identiques, tout comme le taux de grossesse gémellaire (15,2 vs 28,1%, NS). Le taux d’implantation par embryon transféré est donc de 26,6% dans le groupe aspirine et de 26,8% dans le groupe placebo. Les mêmes constatations ont été faites quelque soit le type d’infertilité. Plus surprenant, aucun effet de l’aspirine n’a été noté sur l’index de pulsatilité (courbes identiques dans les deux groupes), tout comme l’épaisseur endométriale le jour de l’injection d’hCG, à 10 mm dans les deux groupes.

L’héparine a été proposée seule ou en adjonction de l’aspirine pour améliorer la vascularisation utérine et donc l’implantation embryonnaire. Si l’effet de cette association est efficace en cas de syndrôme des anticorps anti-phospholipides avec pertes foetales, Stern (2003) ne retrouve pas d’amélioration des taux de grossesse en cas d’APL sans échecs d’implantation. L’héparine aurait une action propre sur l’implantation embryonnaire, en particulier lors de l’adhésion du blastocyste à l’endomètre via les intégrines. Cependant, la lourdeur de ce traitement, injections sous-cutanées et contrôle régulier des plaquettes, doit le faire prescrire en cas de thrombophilie avérée ou d’échecs de traitements bien conduits d’aspirine, y compris en pré-conceptionnel.

Les donneurs de monoxyde d’azote (NO) ont également été prescrits pour améliorer la vascularisation endométriale. Dans une grande étude randomisée, Ohl  n’a pas retrouvé de bénéfice de la prescription de 5 mg de trinitrine le matin du transfert embryonnaire. En effet le taux de grossesse, d’implantation et l’index de pulsatilité de l’artère utérine n’étaient pas modifiés par la prescription. Malgré tout, dans cette étude, les femmes ayant un index de pulsatilité >3 pourraient s’avérer être de bonnes candidates à la prescription de trinitrine, car dans ce groupe le taux de grossesse était de 33% dans le groupe traité contre 0 dans le groupe placebo (n : 20). Sher (sur 4 patientes, dont trois furent enceintes) a montré une amélioration de l’épaisseur endométriale et de l’index de pulsatilité après prescription de sildénafil 100 mg/j (Viagra®), alors que Paulus ne constatait qu’une amélioration de l’épaisseur endométriale (3 grossesses sur 10 femmes). D’autres études sont donc nécessaires pour évaluer véritablement la place des donneurs de NO, seuls ou en association avec l’aspirine par exemple.

Que faire face à un endomètre « fin »

L’incidence des endomètres « fins » varie entre 1 et 2,3% (Shufaro, Chen). Cet endomètre fin peut répondre à des doses additionnelles et prolongées d’oestrogènes, comme l’a montré Chen chez 36 femmes ayant un endomètre  < 8 mm le jour de la ponction folliculaire. Vingt-trois ont été transférés avec survenue d’une grossesse (4,3%) et 13 ont bénéficié d’une congélation embryonnaire. Ces dernières ont ensuite reçu un traitement par oestrogènes pendant 30 j en moyenne (de 14 à 82 j) avec 4, puis 8 puis 12 mg par voie orale. La progestérone n’a été ajoutée que lorsque l’endomètre dépassait 8 mm, avec chez 10 femmes 5 grossesses obtenues. Wright a montré que la voie vaginale améliorait les résultats (31% de grossesse après passage aux oestrogènes par voie vaginale lorsque l’endomètre restait fin après oestrogènes par voie orale).

Les anti-oxydants (Pentoxifylline, vitamine E) ont été également utilisés car ils diminuent en association la fibrose et l’atrophie endométriale. Letur-Körnisch en 2002 avait montré leur efficacité sur des endomètres irradiés après échec des oestrogènes, et Lédée-Bataille a obtenu 33% de grossesse en don d’ovocytes chez 18 femmes ayant un endomètre fin et bénéficiant d’un traitement prolongé de 6 mois par anti-oxydants. Enfin Acharya a retrouvé des taux de grossesse de 40% en FIV +/- ICSI après 1 à 18 mois de traitement chez 20 femmes avec des endomètre au départ < 6 mm et résistantes aux oestrogènes.

L’état pelvien

Les hydrosalpynx

L’analyse de la littérature révèle un impact de la présence d’un hydrosalpynx sur l’implantation embryonnaire. En effet sur 7 études (2321 embryons transférés avec hydrosalpynx contre 9526 sans), les taux d’implantation et de grossesse par cycle sont significativement différents, respectivement de 6,6 versus 11,5% et de 19,7 versus 30,3%. Pour Sowter, il n’existe aucune différence en terme de grossesse selon que l’hydrosalpynx ait été ponctionné sous échographie ou non. La physiopathologie de cette interaction passe par l’augmentation de cytokines anti-implantatoires (TNFa, Interleukines 2 et 12) par l’endomètre sous l’effet de l’endométrite chronique secondaire à l’hydrosalpynx.

L’endométriose péritonéale et profonde

La responsabilité de l’endométriose péritonéale sur les chances de grossesse est un sujet de controverse. Pour Saleh et Maruyarna, il n’existe aucune relation entre endométriose péritonéale (quel que soit son stade) et taux de grossesse (hormis en cas de lésions tubaires associées). A l’inverse, pour Marcoux et Maheux, la destruction de ces lésions améliore significativement les taux de grossesse (passant de 22,5 à 37,5%). Il est licite de pratiquer un traitement de ces lésions au cours d’une coelioscopie motivée pour une autre cause, mais pas d’en pratiquer une dans le seul but de rechercher de telles lésions d’endométriose péritonéales (granules bleutés à la surface du péritoine sans autre signe clinique).

Les nodules de la cloison recto-vaginale sont des foyers d’endométriose assimilables à l’adénomyose. La responsabilité de ces foyers profonds sur la fertilité n’est pas clairement établie. Chapron en 1999 a étudié 30 patientes sans autres facteurs d’infertilité et traitées par coeliochirurgie. Au décours la moitié a été enceinte, dont 15 après FIV. Il n’existait aucune corrélation de la fertilité spontanée avec le stade AFS, puisque 47% des grossesses sont survenues chez des femmes avec un score de I ou II. Ainsi, il semble que cette chirurgie lourde n’altère pas la fertilité tout en améliorant significativement les douleurs pelviennes.

Références

Toutes les références du texte ne peuvent être reprises ici, on peut les retrouver sur internet (Medline) ou dans trois livres auxquels j’ai participé:

• Merviel P, Challier JC, Foidart JM, Uzan S : Implantation et Placentation. Masson 2001 (Paris)
• Merviel P et collaborateurs : Assistance Médicale à la Procréation. ESKA 2005 (Paris)
• Trevoux R, … Merviel P: L’endomètre, présent et avenir. John Libbey 2009 (Montrouge)  

QCM POST-TEST :

• Sont responsables d’infertilité :

1. les cloisons utérines
2. les synéchies
3. les petits polypes
4. l’adénomyose

(Réponses vraies : 1, 2 et 4)

• La vascularisation de l’utérus :

1. est pathologique quand l’IP de l’artère utérine est < 2
2. est importante dans la région sous-endométriale
3. peut être améliorée par la prescription d’aspirine à faible dose
4. est liée à l’imprégnation oestrogénique

(Réponses vraies : 2, 3 et 4)