La
fenêtre implantatoire
Sophie
Perrier d'Hauterive 1,2, Jean-Michel Foidart2 et Vincent Geenen1
1
Université de Liège, Institut de Pathologie, Centre d'Immunologie,
CHU-B23, 4000 Liège
2 Université de Liège, Département de Gynécologie
et d'Obstétrique, CHR de la Citadelle, Bdv du 12ème deLigne, 4000
Liège
Correspondance:
Professeur
V. Geenen
Maître de Recherches au FNRS
Université
de Liège
Institut de Pathologie
Centre d'Immunologie
CHU-B23
4000 Liège - Sart Tilman
Tél.: ++32 (0)4/366 25 50
Fax: ++32 (0)4/366 29 77
e-mail: vgeenen@ulg.ac.be
Introduction
L'implantation
embryonnaire est un processus complexe au cours duquel l'embryon humain s'appose
d'abord à l'endomètre maternel, y adhère, puis finalement
y pénètre et l'envahit. Alors que l'implantation peut se produire
dans n'importe quel tissu du corps humain, l'endomètre, lui, est un des
rares dans lequel l'embryon ne peut pas s'implanter excepté pendant une
période très limitée - appelée fenêtre
implantatoire - [1]. Au cours de cette période, il offre une réceptivité
maximale à l'embryon [2, 3]. L'existence d'une fenêtre implantatoire
est requise pour l'établissement d'un dialogue complexe entre la mère
et l'embryon. Chez la femme, on pense que cette fenêtre dure à
peu près 4 jours, du jour 20 au jour 24 d'un cycle menstruel normal et
donc de LH+7 à LH+11 [4]. Le succès de l'implantation dans l'endomètre
maternel résulte de la synchronisation de deux évènements
biologiques. Le premier se fait indépendemment de la présence
de l'embryon et débute à l'ovulation, quand la production de stéroïdes
dans l'ovaire passe d'une sécrétion strogénique pure
à une sécrétion mixte stro-progestative. Sous l'effet
de la progestérone, l'endomètre subit des modifications structurelles
et moléculaires permettant à un embryon compétent de s'implanter
au cours de la fenêtre. Le deuxième évènement biologique
se produit avec la fertilisation et le développement du blastocyste qui
va dialoguer avec l'endomètre maternel et participer activement à
son implantation. [5] L'implantation embryonnaire est donc un remarquable processus
paracrine basé sur des interactions embryo-utérines réciproques
[6]. Lorsque les deux horloges biologiques sont synchronisées et que
le dialogue est cohérent, l'implantation se produit à la mi-phase
sécrétoire. En termes moléculaires, la réceptivité
de l'endomètre semble résulter à la fois de l'aquisition
de ligands ou de récepteurs facilitant l'apposition, l'adhésion,
puis l'invasion, et de la perte de composants qui pourraient servir de barrière
à l'embryon en voie d'apposition [5]. L'étude de la fenêtre
implantatoire est grevée de difficultés, la première étant
que l'étude de modèles humains in vivo est difficile à
réaliser et éthiquement inacceptable. Jusqu'à présent,
aucune théorie élaborée sur des études réalisées
in vitro ne peut donner une idée satisfaisante sur la cascade exacte
d'évènements, sur le rôle des nombreux et redondants facteurs
de croissance, cytokines, chémokines ou molécules d'adhésion
à l'interface materno-fetale, ni même sur les mécanismes
régissant la tolérance à 'allogreffe' ftale. Ainsi,
il n'existe aucune définition claire de la 'fenêtre implantatoire
[7]. De nombreux biomarqueurs ont été proposés, participant
au processus implantatoire de façon positive (permissifs) ou négative
(inhibiteurs). Certains de ces facteurs sont présents à la surface
de l'épithélium endométrial et jouent un rôle significatif
dans les phases d'apposition et d'adhésion du blastocyste. D'autres,
par contre, ont été décrits au niveau de la matrice extracellulaire
du stroma de l'endomètre et semblent importants au moment de l'invasion
trophoblastique[8]. Malgré les progrès indéniables de la
procréation médicalement assistée (PMA), l'absence de contrôle
de l'implantation reste un obstacle majeur au succès de la grossesse.
Il est donc primordial de mieux comprendre ce processus et de déterminer
le mieux possible les caractéristiques d'un endomètre réceptif
afin de mieux cibler le moment adéquat de la réimplantation embryonnaire
dans les programmes de PMA.
Les
acteurs de l'implantation
L'endomètre
Le
microscope optique ne révèle aucune différence, au cours
de la période péri-implantatoire, entre des patientes fertiles
et des patientes qui ne le sont pas. Cela suggère que l'histologie a
peu à nous offrir pour définir un endomètre réceptif
et c'est au niveau des évènements moléculaires et biochimiques
dans l'endomètre que la recherche doit s'orienter pour obtenir des informations
sur ce processus complexe qu'est la réceptivité endométriale
et l'implantation embryonnaire [2]. Toutefois, la microscopie électronique
a apporté de nouvelles perspectives. En effet, les études de l'ultrastructure
de l'endomètre ont révélé l'apparition de pinopodes,
protrusions apicales des cellules épithéliales de l'endomètre
aux propriétés de pinocytose. Chez une femme normalement réglée,
ces pinopodes apparaissent entre les jours 19-21 du cycle menstruel , c'est
à dire au moment présumé de la fenêtre implantatoire
[2, 7]. Plus particulièrement, ils ouvriraient cette fenêtre mais
ne semblent pas être présents pendant toute sa durée. Leur
apparition est strictement réglée sous la dépendance de
la progestérone. Leur demi-vie est de moins de 48 h. Il existe par ailleurs
une corrélation entre le nombre de pinopodes et le taux d'implantation
après transfert d'embryon. Le rôle exacte des pinopodes n'est pas
encore bien défini mais il semblerait qu'ils interviennent dans les mécanismes
de transduction à la surface de l'épithélium et dans les
échanges de fluides et de protéines de faible poids moléculaire
[9]. Le développement des pinopodes parraît lié aussi à
l'apposition du blastocyste à l'épithélium luminal de l'endomètre
[10]. Il faut noter que les traitements hormonaux en PMA accélèrent
l'apparition des pinopodes [11]. La corrélation entre le moment de leur
apparition dans le cycle et la fenêtre d'implantation, leur localisation
spatiale à la surface luminale de l'endomètre, et les études
in vitro ayant révélé leurs interactions avec l'embryon
[12] ont amené à penser que, parmi d'autres facteurs, les pinopodes
pourraient constituer des marqueurs de la réceptivité endométriale.
Les hormones
Il
est bien établi que les stéroïdes sexuels sont essentiels
pour la prolifération et la décidualisation de l'endomètre,
le préparant ainsi à l'implantation embryonnaire [13]. Après
l'ovulation, la progestérone transforme l'endomètre en une structure
sécrétoire qui va nourrir l'éventuel blastocyste et le
préparer pour son implantation et son développement. Cette transformation
en un endomètre sécrétoire est accompagnée d'une
cascade bien orchestrée d'expression de gènes qui vont faciliter
ou, au contraire, limiter l'implantation embryonnaire [14]. Par exemple, la
transformation de l'endomètre après l'ovulation est concomittante
à une modification d'expression des récepteurs des stéroïdes
qui orchestrent cette transformations. Il a été démontré
que les récepteurs aux strogènes et à la progestérone
sont brutalement perdus au moment de l'implantation [15] et cette 'down-regulation'
semble être progestérone-dépendante. On pourrait envisager
que la diminution des récepteurs déclenche la production par l'endomètre
de protéines spécifiques de l'implantation. Cependant, il devient
de plus en plus évident que les stéroïdes ovariens, à
côté de leur rôle bien connu sur l'endomètre, sont
aussi des médiateurs du dialogue embryo-utérin par le biais de
molécules paracrines [6]. En effet, les hormones jouent un rôle
crucial dans l'expresion, la modulation ou l'inhibition des nombreux facteurs
de croissance, cytokines ou molécules d'adhésion exprimés
à l'interface materno-fétal [2]. Parmi ces hormones, certaines
jouent un rôle crucial comme la progestérone, les strogènes,
l'hCG, les inhibines, les activines, la relaxine, la calcitonine, le CRH. Plus
récemment, l'importance de la leptine, produite par les adipocytes, a
été étudiée en physiologie implantatoire. La leptine
est le produit de l'expression du gène ob et agit via l'hypothalamus
sur le masse graisseuse du corps humain. Cependant, elle joue également
un rôle en physiologie de la reproduction. En effet, une étude
récente [16] a démontré que les souris mutantes ob-/- sont
infertiles. Leur fertilité est cependant restaurée par l'injection
de leptine recombinante [17]. De nombreuses études semblent révéler
que que l'effet de la leptine en physiologie de la reproduction est due à
son interaction avec l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien [18]. Chez la femme,
les taux plasmatiques de leptine sont plus importants que chez l'homme [19]
et sont maximaux durant la phase lutéale [20]. Par ailleurs, la leptine
et son récepteur sont produits par l'endomètre maternel et par
le placenta [21]. La leptine semble ainsi une nouvelle hormone placentaire participant
au controle de la croissance fétale et au développement. Elle
modulerait également le caractère invasif du cytotrophoblaste
[22]. Elle constitue de toute façon un candidat intéressant dans
le dialogue paracrine entre l'embryon et l'endomètre maternel. Une étude
récente a également révélé que la leptine
pourrait jouer un rôle de prévention de la fausse-couche. En effet
cette étude portait sur des patientes qui avaient une histoire de fausses-couches
récurrentes. Elle a révélé que les taux plasmatiques
de leptine étaient plus faibles dans le groupe de ces patientes qui à
nouveau présentaient une fausse-couche par rapport à celles qui
cette fois avaient une grossesse évolutive. Cependant de grandes variantations
d'une patiente à l'autre dans les deux groupes ne permet pas encore d'utiliser
la leptine comme marqueur de prédiction de bonne évolution d'une
grossess [23].
Les cytokines et les facteurs de croissance
Les
cytokines sont des glycopeptides régulateurs produits par la plupart
des cellules nucléées. Ces peptides ont des effets pleiotropes,
qu'ils exercent au niveau local de façon paracrine, autocrine ou juxtacrine
sur un très grand nombre de types cellulaires. Il est maintenant établi
que des cytokines sont exprimées, produites et actives au niveau de l'endomètre
humain [24-26]. La fenêtre implantatoire peut être ouverte par toute
une série de cytokines. De plus, le succès de l'implantation embyonnaire
dépend d'un dialogue entre les cytokines sécrétées
par le blastocyste et celles sécrétées par les tissus maternels.
En effet, l'endomètre est un important site de production de cytokines
et de leurs récepteurs, de même que l'embryon. L'origine cellulaire
de ces cytokines est très variable mais prédomine au niveau de
l'épithélium glandulaire ou dans les cellules stromales décidualisées
[24, 27, 28]. Les études réalisées sur l'implantation chez
la souris ont révélé que les cytokines jouent un rôle
important voire même prépondérant [29]. Plusieurs facteurs
de croissance ou cytokines ont été proposés comme marqueur
de réceptivité de l'endomètre:
1
CSF-1
Le
colony-stimulating factor est abondamment exprimé par les cellules épithéliales
et stromales de l'endomètre et par le trophoblaste. Quant à son
récepteur, le protooncogène c-fms, il est exprimé sur l'embryon
et le placenta [30]. La souris ostéopétreuse (op -/-) est une
souris mutante chez qui le gène du CSF-1 manque. Il a été
démontré que ces souris sont infertiles par défaut d'implantation
[31]. Chez la femme, l'expression du CSF-1 et c-fms augmente dès le 22ème
jour du cycle et est maximale en fin de phase sécrétoire et en
début de grossesse [32]. Ces informations portent à croire que
cette cytokine est importante dans l'implantation.
2
LIF
Le
leukemia inhibitory factor est une glycoprotéine également exprimée
au niveau de l'endomètre humain, de la décidua et du cytotrophoblaste
mais pas au niveau du syncytiotrophoblaste qui exprime plutôt de l'IL-6.
Chez la souris, Bhatt et al. a démontré que l'épithélium
d l'endomètre contient une grande quantité d'ARN messager codant
le LIF au J4 postovulatoire, correspondant au jour de l'implantation chez la
souris [33]. Par ailleurs, Stewart et al. ont démontré que la
production utérine de LIF chez la souris est indispensable pour l'implantation
embryonnaire. En effet, les souris LIF-/- sont fécondes mais l'implantation
ne se produit pas. L'administration de LIF exogène à ces mêmes
souris restaure une implantation correcte. Il semblerait par ailleurs que le
LIF est essentiel pour la décidualisation étant donné que
les tentatives de décidualisation ches les souris LIF-/- ont échoué
[34]. Les études réalisées chez la femme tendent à
confirmer l'importance du LIF dans l'implantation de l'embryon humain. Cependant,
son rôle n'est pas encore élucidé. Il a été
démontré que la production endométriale de LIF varie au
cours du cycle menstruel [35] et cette expression est maximale au moment supposé
de la fenêtre implantatoire [36-38]. Le taux des transcrits du LIF sont
trois fois plus élevés dans les glandes de l'endomètre
que dans le stroma. Le contrôle du LIF endométrial est en partie
assuré par d'autres cytokines et par les stéroïdes [38].
Dans le cadre de la procréation assistée, il est possible que
la cinétique de production du LIF soit modifiée, étant
donné que la maturation de l'endomètre, en cycle stimulé,
semble avancée [39]. De plus, le LIF peut être réduit chez
les femmes infertiles [40]. En effet, une étude basée sur la comparaison
des taux de LIF obtenus sur le liquide de lavage de la cavité utérine
de patientes fertiles et de patientes présentant une infertilité
d'étiologie inconnue a démontré des taux réduits
chez les patientes infertiles[40]. Par ailleurs, des transcripts du récepteur
du LIF sont présents au niveau du blastocyste, et leur expression varie
en fonction du stade de développement [41]. Ainsi, l'endomètre
humain produit du LIF en quantité maximale lors de la fenêtre d'implantation
et l'embryon est capable de répondre à ce signal. Le traitement
d'embryons avec du LIF semble avoir un effet bénéfique sur la
qualité de l'embryon et semble augmenter le nombre d'entre eux qui va
progresser jusqu'au stade blastocyste [42]. Enfin, LIF semble moduler in vitro
la differenciation du placenta [43] d'un syncytiotrophoblaste villeux à
invasif. Ainsi, le fait que le LIF endométrial soit produit de façon
maximale au moment de l'implantation et que sa production soit réduite
chez les patientes présentant une infertilité d'étiologie
inconnue suggère l'importance de cette cytokine dans l'implantation de
l'embryon humain. Ces dernières années, nous nous sommes particulièrement
intéressé au pattern de sécrétion du LIF dans l'epithélium
endométrial et surtout, nous avons expérimenté l'hypothèse
que l'embryon lui-même pourrait participer au contrôle de l'expression
du LIF endométrial. Ainsi, nous avons pu remarquer que dans nos cultures
primaires de cellules épithéliales d'endomètre, des signaux
embryonnaires précoces tels que l'hormone chorionique gonadotrope (hCG)
ou des facteurs de croissance (IGF-1 et surtout IGF-2) stimulent de façon
dose-dépendante la sécrétion de LIF alors que ces différents
facteurs ont peu d'effet sur la production d'une cytokine de type TH2, l'interleukine
6 (IL-6) (Fertility and Sterility, 70-3, suppl.1, O-166, 1998).
3
IL-1
La
famille de l'Interleukine 1 comprend 3 peptides: l'IL-1a'IL-1ß et un antagoniste
appelé IL-1ra. L'IL-1 joue aussi un rôle important dans le processus
implantatoire. En effet, l'administration à des souris d'un antagoniste
des récepteurs de type 1 de l'IL-1 bloque l'implantation [44]. IL-1 est
produit au niveau de l'endomètre principalement par les cellules stromales
et la décidua, de façon cycle dépendante avec un maximum
d'expression au cours de la phase lutéale [45]. Il y aurait comme rôle
de moduler les fonctions épithéliales. Les macrophages utérins,
l'ovocyte et l'embryon produisent également de l'IL-1. Les récepteurs
à l'IL-1 sont de deux types:
IL-1RtI et IL-1RtII. Ils sont exprimés au niveau de l'endomètre
humain, principalement au niveau de l'épithélium, avec un maximum
au cours de la phase lutéale. Ils sont également exprimés
au niveau du trophoblaste (syncytiotrophoblaste) où IL-1 stimule la production
d'hCG. Chez l'homme, le rôle exact de l'IL-1 n'est pas encore bien établi.
Entre autres fonctions, on sait qu'IL-1 stimule la production de LIF et d'intégrines
par l'épithélium, d'IL-6 par l'épithélium et le
stroma [6]. Ainsi, le pattern d'expression de l'IL-1 au cours du cycle menstruel
et l'existence de plus en plus évidente d'un dialogue entre le blastocyste
et l'endomètre par le biais de l'IL-1 suggèrent que l'embryon
peut jouer un rôle dans l'expression des différentes protéines
clés de l'endomètre réceptif [3].
4
IL-6
L'interleukine-6
est une glycoprotéine sécrétée par une grande variété
de cellules imunitaires et non immunitaires. L'IL-6 partage avec le LIF le même
signal de transduction gp130 [46]. Cependant, les souris IL6-/- présentent
une implantation embryonnaire normale [47]. Chez la souris, l'IL-6 est donc
utile mais non indispensable. Chez l'humain, l'IL-6 est exprimé au niveau
de l'endomètre et sa production varie au cours du cycle menstruel; faible
en phase proliférative, l'expression augmente en phase sécrétoire
[48]. Les cellules épithéliales et stromales produisent de l'IL-6
aussi bien in vitro qu'in vivo [49]. Le trophoblaste produit également
de l'IL-6 et cette production se fait principalement au niveau du syncytiotrophoblaste
[50]. Quant au récepteur à l'IL-6, on le retrouve au niveau de
l'endomètre, du trophoblase ainsi que de l'embryon [41]. Ainsi, de nombreuse
études concordent pour dire que l'IL-6 aussi joue un rôle dans
la période péri-implantatoire.
5
EGF
La
famille de l'epidermal growth factor comprend l'EGF, le TGF-a, l'heparin-binding-EGF
(HB-EGF) et d'autres molécules apparentées à l'EGF comme
l'amphireguline ou le betacellulene. Les EGF se lient à des récepteurs
spécifiques, les ErbB, dont il existe plusieurs isoformes: ErbB 1-4 [14].
EGF est présent dans l'endomètre humain au cours du cycle menstruel,
dans la décidua et dans le placenta [51], ce qui suggère un rôle
pour ce facteur de croissance dans le processus de l'implantation. Tout comme
le LIF, un des rôles de EGF semble être la stimulation du développement
embryonnaire. EGF et TGF-a semblent également stimuler la croissance
du trophoblaste in vitro [52], d'autant plus que leurs récepteurs
ont été retrouvés sur le placenta [53] et sur l'embryon
préimplantatoire [54]. Récemment, un intérêt plus
particulier a été manifesté pour le HB-EGF. En effet, chez
la souris, il est exprimé concomittament à l'implantation [55],
de même que les récepteurs aux EGF [56]. Dans l'épithélium
humain, HB-EGF est exprimé de façon maximale au moment de la réceptivité
utérine [57]. Sur base d'études récentes, on pourraît
penser que HB-EGF joue un rôle dans la phase d'adhésion de l'embryon
à l'endomètre maternel. Il semble également intervenir
dans la croissance embryonnaire comme le suggère les études in
vitro qui montrent que HB-EGF améliore le développement et la
qualité des embryons in vitro. Finalement, HB-EGF se fixe au blastocyste
humain, ce qui conduit à une augmentation de production de hCG [58].
6
Glycodéline (PP-14)
La
glycodéline (ou protéine placentaire-14) fait partie de la famille
des lipocalines. Il existe deux formes glysosylées de la protéine:
-glycodéline A (GdA): il s'agit d'une des plus abondantes glycoprotéines
retrouvées dans l'endomètre sécrétoire et décidualisé.
En effet, dans l'endomètre humain, on ne détecte pas de GdA durant
les jours 5 à 17 d'un cycle menstruel normal mais l'épithélium
glandulaire commence à en produire seulement 4 à 5 jours après
l'ovulation et ce jusqu'aux menstruations [59]. En cas de grossesse, la production
de GdA continue à augmener dans la décidua, le placenta et le
fluide amniotique; la concentration la plus importante étant observée
entre la 10ème et la 18ème semaine de gestation [60]. Les trompes
de Fallope synthétisent également la PP14 [61]. La progestérone,
la relaxine et la hCG sont les principaux stimulateurs physiologiques de la
production de GdA [59]. Le rôle exacte de la GdA dans le processus implantatoire
est encore inconnu. Son absence au moment de l'ovulation pourrait faciliter
la fertilisation. De plus, on pense qu'elle a des propriétés immunorégulatrices
comme l'inhibition de la prolifération des cellules T, facilitant ainsi
l'implantation et le maintien de la grossesse en réduisant la réponse
inflammatoire locale développée par la mère contre l'allogreffe
ftale [62, 63]. Dans les cycles stimulés, on observe une augmentation
significative de l'expression de GdA durant la fenêtre implantatoire,
en comparaison avec un cycle non stimulé. Cette augmentation d'expression
est en concordance avec le fait que la stimulation ovarienne induit un avancement
de la maturation de l'endomètre [64].
-glycodéline S: cette isoforme est synthétisée principalement
dans le système reproducteur masculin où elle est sécrétée
par les vésicules séminales.
Molécules d'adhésion cellulaire
1.
Intégrines
Les
intégrines sont des hétérodimères transmembranaires
composés de 2 sous-unités: alpha et bêta. Comme dans tous
les tissus, il existe, dans l'endomètre, des intégrines présentes
de façon constitutive et notamment: alpha2bêta1, alpha3bêta1,
alpha6beta1, alpha6bêta4 et alpha5bêta1 [65]. De plus, certaines
autres intégrines endométriales sont sous dépendance hormonale.
Les intégrines alpha1beta1 (récepteur au collagène) et
alpha4beta1 (récepteur à la fibronectine) sont modulées
par la progestérone: elles apparaissent en même temps que la production
de progestérone et lorsque les récepteurs de la progestérone
(PR) sont à leur plus grande concentration [66]. Par contre les intégrines
avbêta3 (récepteur de la vitronectine) apparaîssent
quand la sécrétion de progestérone est à son maximum
mais quand les PR sont à leur plus faible concentration. Ces 3 intégrines
ne sont conjointement exprimées que lors de la fenêtre implantatoire,
des j20 au j24 du cycle menstruel. Il a été démontré
qu'une modification de ce pattern d'expression des intégrines endométriales
est associé à une infertilité par défaut de réceptivité
de l'endomètre [67, 68]. Un interêt plus particulier est porté
sur avbêta3, dont l'expression, comme on l'a mentionné
ci-dessus, débute sur les glandes endométriales au moment où
l'embyon s'implante et perdure jusqu'en début de grossesse. alphavbêta3
sert de récepteur à des ligands de la matrice extracellulaire
et semble moduler les fonctions endométriales et embryonnaires. Il apparaît
qu'une expression abérante ou retardée de avbêta3 est responsable
de la faible réceptivité endométriale observée dans
plusieurs situations pathologiques comme l'endométriose, l'hydrosalpinx
[69, 70]. Il semblerait également que l'embryon humain est capable de
stimuler l'expression de avbeta3 sur les cellules épithéliales
de l'endomètre en culture et ce, par l'intermédiaire entre autres
de l'IL-1 [71]. De plus, le ligand principal de avbêta3,
l'ostéopontine, est également exprimée dans l'endomètre
humain de façon cycle-dépendant avec un maximum d'expression durant
la mi-phase lutéale. Cependant, le rôle exact joué par les
intégrines dans l'implantation embryonnaire et le début de grossesse
n'est pas encore élucidé. Il semblerait qu'elles interviennent
dans les interactions entre l'embryon et l'endomètre au moment de l'implantation
et de la placentation [72].
2. Mucines
Les
mucines sont des glycoprotéines de haut poids moléculaire présentes
à la surface des cellules épithéliales humaines, y compris
de l'endomètre [4]. Parmi ces mucines, MUC-1 est particulièrement
étudiée dans l'épithélium endométrial. MUC-1
est une glycoprotéine membranaire dont il existe deux isoformes: MUC-1/SEC
qui est la forme sécrétée et MUC-1/Y. MUC-1/SEC interagit
et se lie spécifiquement avec le domaine extracellulaire de MUC-1/Y [4].
Classiquement, on pense que MUC-1 agit comme molécule d'anti-adhésion
lors de l'implantation embryonnaire en empéchant les interactions entre
l'embryon et l'épithélium endométrial [73]. Cependant,
ce rôle ne semble pas aussi bien établi et est même controversé
actuellement. En effet, les études chez l'animal ont montré que
l'expression de MUC-1 est minimale au moment de l'implantation. De plus, les
souris MUC-1-/- ont un endomètre très réceptif à
l'implantation. Par contre, lorsque les cellules endométriales de souris
surexpriment MUC-1, l'attachement du blastocyste murin est franchement inhibé.
De plus, chez le lapin, une down-regulation de MUC-1 par l'embryon est observée
au moment de l'implantation, suggérant que seuls les embryons compétants
peuvent réduire l'expression MUC-1. Chez l'animal donc, tout porte à
croire que MUC-1 empêche bien l'implantation [72]. Chez l'humain, au contraire,
l'expression de MUC-1 par l'épithélium endométrial semble
dépendante de la progestérone et augmente dès la fin de
la phase proliférative, pour être maximale à la mi-phase
sécrétoire, c'est à dire au moment de la fenêtre
implantatoire humaine[73]. De plus, le bastocyste pré-adhésionel
exprime les différentes isoformes de MUC-1 tant au niveau de l'ARN messager
qu'au niveau de la protéine. En présence d'un embryon en voie
d'apposition, l'épithélium exprime plus de MUC-1 à sa surface.
Il n'est donc pas impossible que l'embryon soit capable de synthétiser
MUC-1/Y, qui est le récepteur de MUC-1/SEC présent sur l'épithélium
endométrial. Ainsi, puisque la progestérone augmente l'expression
épithéliale de MUC-1 en phase sécrétoire, que la
présence d'un embryon compétant augmente également cette
expression et que ce même embryon est capable d'interagir avec MUC-1/SEC
via le récepteur MUC-1/Y, on peut se demander si, chez l'humain, MUC-1
est réellement un obstacle aux interactions entre l'embyon et l'endomètre
ou si, au contraire, il ne jouerait pas un rôle clé dans le dialogue
materno-fetal en tant que site privilégié d'attachement du blastocyste
sur l'épithélium [2, 6]. Tout n'est pas si simple. Les récentes
études in vitro de co-culture ce cellules épithéliales
et d'embryons humains ont révélé que, lorsque le blastocyste
adhère aux cellules épithéliales, il existe une inhibition
paracrine de MUC-1 au site d'implantation. Ainsi, lors de la phase d'apposition,
la présence de l'embryon augmente l'expression de MUC-1 au niveau des
cellules épithéliales. Lorsque par contre l'embryon compétant
adhère à l'épithélium, il est capable de cliver
MUC-1 au niveau du site d'implantation. Ces récents résultats
suggèrent donc que MUC-1 est donc une molécule anti-adhésive
qui peut être locallement clivée par le blastocyste humain compétant
en phase d'adhésion [74].
Facteurs de transcription: HOXA 10 et HOXA 11
Comme
le montrent les expériences sur les animaux transgéniques, ces
gènes HOXA 10 et HOXA 11 sont nécessaires pour l'implantation.
En effet, les souris HOXA 10 -/- et HOXA 11-/- présentent
des défects d'implantation. Chez l'homme, ces deux gènes sont
exprimés de façon cyclique dans l'endomètre avec un maximum
au cours de la fenêtre d'implantation [75, 76]. Leur rôle est encore
peu connu. On pense qu'ils pourraient contrôler l'expression d'autres
protéines clés lors de l'établissement de la réceptivité
de l'endomètre.
Angiogenèse et implantation
L'angiogenèse
consiste en la formation de nouveaux vaissaux sanguins à partir de vaissaux
déjà existants, ce qui requiert la dégradation de la matrice
extra-cellulaire. Le système reproducteur est un site actif d'angiogenèse
où le processus se produit physiologiquement et de façon cyclique
[77]. En effet, dans l'endomètre, l'angiogenèse est requise pour
reconstruire l'endomètre après les menstruations et le transformer
en une muqeuse vascularisée et réceptive à l'implantation
et la placentation [78, 79]. Après les menstruations et durant la phase
proliférative, les artérioles spiralées s'allongent et
se transforment et un système de capillaires se forme, tout particulièrement
sous l'épithélium. Au moment de l'implantation, les artérioles
spiralées sont constituées d'un endothélium entouré
par une gaine de muscle lisse. Dans l'endomètre, c'est l'angiogenèse
par intussusception et par élongation qui prédomine. Le contrôle
de l'angiogenèse utérine résulte d'un équilibre
entre des facteurs activateurs et des facteurs inhibiteurs. Parmi ces facteurs,
on retrouve:
VEGF
La
famille des Vascular endothelial growth factors (VEGF) comprend six membres:
VEGF-A,B,C,D,E et le Placental growth factor (PlGF) [80]. Les VEGF semblent
être les facteurs les plus importants dans le contrôle de l'angiogenèse,
dans les modifications vasculaires permettant à l'endomètre de
devenir réceptif à l'implantation embryonnaire et dans le processus
même de l'implantation [81]. VEGF-A est le plus étudié des
membres de la famille. Il est un puissant agent mitogène au niveau des
cellules endothéliales. Il est exprimé dans l'endomètre
en phase proliférative, aussi bien au niveau de l'épithélium
qu'au niveau du stroma [82]. Par contre, après l'ovulation, son expression
au niveau des cellules stromales diminue fortement et il n'est plus exprimé
qu'au niveau de l'épithélium. La fécondation chez les souris
VEGF-A-/- est léthale pour les embryons et on observe des défects
de placentation. VEGF-B n'est pas exprimé au niveau de l'endomètre
tandis que l'expression de VEGF-C augmente au cours de la phase sécrétoire
du cycle menstruel, la producion étant principalement due aux cellules
T natural killer (NK) qui envahissent l'endomètre et y prolifèrent
au cours de la phase sécrétoire. VEGF-D est aussi exprimé
de façon cycle-dépendant dans l'épithélium et le
stroma endométriaux. L'expression des différents VEGF dans l'endomètre
peut être induite par une série de facteurs de croissance et de
cytokines comme le TNF-a, le TGF-bêta, l'IL-1ß, les EGF, l'IGF-1.
L'hypoxie et l'hypoglycémie sont également d'importants stimulateurs
de la production de VEGF. La plupart des études a montré qu'il
existe une expression de VEGF plus importante au niveau de l'épithélium
par rapport au stroma et plus importante au cours de la phase sécrétoire
par rapport à la phase proliférative, période correspondant
à une haute activité angiogénique [83]. Il existe trois
récepteurs aux VEGF: VEGF-R1-2 et -3. Ils font partie des la famille
des récepteurs à protéine kinase. VEGF R1 et R2 se fixent
au VEGF-A avec haute affinité et sont des régulateurs majeurs
de l'angiogenèse [84]. Les cellules endothéliales situées
au niveau de l'endomètre en phase proliférative expriment fortement
le VEGF-R2. Après l'ovulation, elles expriment surtout le VEGF-R1. Cela
est important car, suivant le type de récepteur auquel il se fixe, le
VEGF-A aura des fonctions différentes. Quand il se fixe au récepteur
de type 2, il induit une prolifération des cellules endothéliales
et quand c'est au type 1, il induit une migration de ces cellules [77]. Les
VEGF-R3 sont présents uniquement sur les cellules NK.
FGF
La
famille des fibroblast growth factors (FGF) comprend huits membres dont seulement
trois (FGF-1,2 et 4) sont exprimés au niveau de l'endomètre et
plus particulièrement l'épithélium. Les FGF stimulent l'angiogenèse,
en synergie avec les VEGF, en augmentant l'expression des VEGF-R2 [85]. Par
ailleurs, VEGF facilite la libération de FGF par la matrice extra-cellulaire
[86]. Il existe deux types de récepteurs aux FGF: FGF-R1 et -2, qui sont
exprimés surtout en phase sécrétoire.
Angiopoietine
Cette
famille comporte trois membres: Ang-1, -2 et -3. Ang-1 est exprimé au
niveau des muscles lisses des parois vasculaires et se lie à son récepteur
R-Tie 2 situé au niveau de l'endothélium. Ang-1 permet donc de
stabiliser la structure endothélium-gaine musculaire. En se fixant à
son récepteur, Ang-1 dilate les vaissaux et en diminue la perméabillité.
Il prévient également l'apoptose des cellules endothéliales
[77]. Ang-2 est exprimé en phase sécrétoire, principalement
par les cellules NK. Ang-2 se fixe également au récepteur Tie-2
pour lequel il entre en compétition avec Ang-1 [84]. Cependant, quand
Ang-2 se fixe au récepteur, il n'y a pas de signal transmis et l'apoptose
se fait au niveau de l'endothélium.
TNF alpha
Le
tumor necrosis factor est une cytokine pleiotrope qui induit entre autre l'angiogenèse
[87]. Son expression est maximale au cours de la phase sécrétoire
au niveau de l'épithélium , de l'endothélium, des muscles
lisses des artères spiralées et des marcrophages.
TSP-1
Thrombospondin-1
est une glycoprotéine de la matrice extra-cellulaire inhibitrice de l'angiogenèse.
Elle est exprimée par les cellules stromales de l'endomète de
façon cycle-dépendante avec un maximum en phase sécrétoire
[77] au cours de laquelle elle inhiberait la formation de microvaissaux .
Conclusions
L'implantation
embryonnaire est une étape-clé du processus de la reproduction
dans de nombreuses espèces. La notion de fenêtre implantatoire
reste à caractériser en termes moléculaires tant du côté
de l'endomètre que du côté de l'embryon. Le fait que le
blastocyste des mammifères s'implante toujours du côté du
pôle animal (où se trouve la masse cellulaire interne des cellules
souches embryonnaires) suggère l'expression à ce niveau d'un profil
spécifique de molécules d'adhésion, différent du
pôle végétatif constitué du seul trophoblaste.
Parmi les nombreux acteurs répertoriés ici, il importe d'analyser
en profondeur l'action dans l'espèce humaine de ceux qui jouent un rôle
crucial révélé chez la souris par les techniques d'inactivation
génétique ciblée. La notion de dialogue entre l'épithélium
endométrial et le blastocyste est aussi fondamentale et il conviendra
d'étudier aussi le rôle actif au sein de ce dialogue de signaux
embryonnaires précoces comme l'hCG et l'IGF-2. Enfin, la placentation
prolonge directement l'implantation et il est évident que l'angiogenèse
est la caractéristique essentielle de cette autre grande étape
du développement embryonnaire et du processus de reproduction.
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