STIMULATION DIFFICILE : LES MAUVAISES REPONDEUSES

Eric SEDBON

Les mauvaises réponses à la stimulation ovarienne restent un événement très difficile à prévoir. Il est également difficile à expliquer et source d’échecs répétés d’assistance médicale à la procréation. Dans tous les cas, il existe très vraisemblablement une corrélation étroite avec une insuffisance ovarienne débutante ou avérée. La constatation d’une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne constitue une urgence thérapeutique en matière de PMA car, en l’absence de grossesse, la sanction sera l’orientation vers un don d’ovocyte ou l’adoption.

La littérature foisonne de définitions différentes, ce qui, par voie de conséquence, rend difficile la comparaison des différents articles publiés sur le sujet. Certains tiennent compte du nombre de follicules matures après stimulation (inférieur à 4) ou de la présence d’un seul follicule dominant, ou bien du nombre d’ovocytes matures ponctionnés (inférieur à 4). D’autres se basent sur la durée de stimulation ou encore sur la dose totale d’ampoules de gonadotrophine nécessaire à la stimulation globale jusqu’au jour du déclenchement ou de la dose de gonadotrophine administrée par jour lorsque celle-ci est supérieure à 300U/jour. D’autres, enfin, considèrent le dosage de FSH à J3 lorsque celui-ci est compris entre 6,5 et 15 ou plus, le ratio élevé FSH/LH ou, enfin, l’estradiol maximum après la stimulation lorsque celui-ci est inférieur à 600. Enfin, pour certains, la mauvaise réponse ovarienne est représentée par la constatation d’un pic spontané de LH au cours de la stimulation ou, simplement, d’un échec de conception. Pour d’autres, enfin, c’est l’age de la femme (supérieur à 40 ans) qui constitue la définition.

Parmi les différents moyens de prédiction d’une mauvaise réponse ovarienne, l’échographie peut servir d’élément de départ. Il s’agit d’un examen simple et peu coûteux qui, lorsqu’il est réalisé au 3ème jour du cycle, permet, d’une part, de mesurer le volume ovarien moyen (inférieur à 3cm3 dans l’insuffisance ovarienne), le nombre de follicules préantraux, c’est à dire de 2 à 5mm (inférieur à 5 sur les deux ovaires à J2 ou J3 du cycle), enfin, de tester et d’interpréter le doppler ovarien et utérin pouvant refléter une diminution de flux sanguin éventuel.

Certains auteurs, comme S. JACOB (ESHRE Bologne 2000), ont tenté de corréler le dosage de FSH à J3 avec le risque d’annulation du cycle pour mauvaise réponse ovarienne à la stimulation. Il a pu ainsi montrer que lorsque la FSH est supérieure à 10, le risque d’annulation du cycle est multiplié par trois, lorsque la FSH est supérieure à 15, ce risque est multiplié par six. Si, par contre, le cycle n’est pas annulé et que la réponse ovarienne est jugée satisfaisante, le taux de grossesse reste identique aux autres femmes et ce, même si la FSH de base au 3ème jour a été retrouvé supérieure à 10.

S. JACOB conclut que la FSH à J3 est prédictive du risque d’annulation du cycle mais n’est pas prédictive du taux de succès chez les femmes jeunes.
Ceci reste à confirmer car pour d’autres auteurs, le fait d’avoir retrouvé une fois une FSH élevée à J3 assombrit définitivement le pronostic en terme de grossesse. La discussion reste ouverte.

Il n’est pas rare d’être tenté, lors de la constatation d’une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne, de convertir la tentative de fécondation in vitro initialement prévue, en une simple insémination artificielle de sperme préparé intra-utérine. En effet, d’une part, les chances de succès faibles devant la présence d’un ou deux follicules visibles à l’échographie, d’autre part, la pression financière du remboursement de la fécondation in vitro limitée à 4, incitent à gagner une tentative en éliminant celles qui paraissent de trop mauvaise qualité. Est-ce là un bon calcul ?

N. ABUSHEIKLA et col. (ESHRE Bologne 2000) a pu ainsi comparer deux populations de mauvaises répondeuses dont l’age moyen est de 37 ans. Dans le groupe A, moins de trois follicules de plus de 14mm étaient constatés lors de la stimulation d’ovulation pour FIV chez 42 patientes ; le groupe B était constitué de 264 patientes stimulées pour une insémination artificielle intra-utérine. Les résultats en terme de take home baby rate sont les suivants : 2,4% dans le groupe A versus 12,9% dans le groupe B. N. ABUSHEIKLA arrive donc à la conclusion qu’il ne faut vraisemblablement pas convertir une tentative de fécondation in vitro en insémination artificielle intra-utérine lorsqu’une mauvaise réponse ovarienne est obtenue à la stimulation car les résultats sont très décevants.
Ces résultats sont d’autant plus décevants que l’age est supérieur à 35 ans et que la dose par jour de stimulation de gonadotrophine est supérieure à 300UI.

Depuis plusieurs années, le débat et la polémique restent ouverts concernant l’avancée de l’age de la ménopause due à de multiples stimulations ovariennes pour PMA. Aucune réponse claire n’a vraiment été apportée sur le sujet. Dans un article publié lors de l’ESHRE à Bologne au cours de l’année 2000, C. W. BURGER a fait état d’une série de 53 cas de ménopause précoce survenue entre l’age de 31 ans et de 46 ans comparé à 254 femmes contrôle non ménopausées à la même date. Chez ces dernières, le nombre moyen d’ovocytes obtenus par ponction après stimulation ovarienne pour FIV est de 7.

C.W. BURGER a pu ainsi montrer dans son étude comparative que les femmes chez qui il était possible d’obtenir plus de 4 ovocytes lors de la ponction folliculaire suivant une stimulation pour FIV, le risque ajusté de ménopause précoce est équivalent à celui des femmes contrôle. Par contre, lorsque l’on obtient de 1 à 4 ovocytes seulement, le risque est de 6,9 soit environ sept fois plus important d’être soumis à une ménopause plus précoce que dans le groupe contrôle. Enfin, lorsque le cycle de stimulation doit être abandonné pour non réponse à celle-ci, le risque de ménopause précoce est de 10,9 soit environ onze fois plus élevé que dans le groupe contrôle.

Ainsi, C.W.BURGER estime que le risque de ménopause précoce et d’insuffisance ovarienne est directement corrélé au nombre d’ovocytes obtenus lors de la première fécondation in vitro.

Plusieurs types de protocoles de stimulation testés ont pu être proposés dans le cadre des mauvaises répondeuses :

1. Doses fortes d’emblée de gonadotrophines (entre 300 et 450UI/jour). Une telle stratégie, bien sûr, possible et logique, n’a néanmoins pas donné les résultats escomptés. Il ne semble pas qu’il y ait de bénéfice évident à l’augmentation d’emblée, lors du début de la stimulation ovarienne, des doses de gonadotrophines jusqu’à 450UI./jour. La réponse n’en reste néanmoins pas meilleure. Plusieurs étude controversées sont parues sur le sujet, certaines en faveur, d’autres en désaccord avec le principe de la dose forte d’emblée. En tout état de cause, la majorité des auteurs s’accorde pour dire qu’il est inutile de dépasser la dose de 450UI par jour.
2. Adjonction de GH ou GHRH : Passé une période d’engouement sur l’espoir d’une amélioration de la stimulation ovarienne dans le cadre des mauvaises répondeuses par l’adjonction de GH ou de GHRH, la majorité des auteurs ayant travaillé le sujet, confirme l’absence d’amélioration de la réponse ovarienne à l’aide de tels protocoles. Par ailleurs, la qualité ovocytaire et le taux de grossesse ne sont pas non plus améliorés, ce qui semble confirmer l’inefficacité de ces protocoles.
3. Protocoles longs GnRH agoniste : Plusieurs types de protocoles longs à l’aide de GnRH agoniste ont été utilisés dans le cadre des mauvaises réponses à la stimulation ovarienne. Tous ont montré un rendement médiocre. Pour certains, il est judicieux de commencer l’agoniste en phase lutéale et la stimulation ovarienne en début de phase folliculaire après désensitivation hypophysaire. Pour d’autres, l’agoniste de la LHRH est débuté en phase lutéale donné pendant sept jours uniquement puis la stimulation forte est démarrée. Le même protocole peut être proposé mais en diminuant l’agoniste de moitié pendant la stimulation. Tous ces protocoles ont montré une mauvaise efficacité et ont été progressivement abandonnés.

La littérature semble unanime sur le fait que, dans le cadre des insuffisances ovariennes débutantes ou des mauvaises réponses à la stimulation ovarienne, les meilleurs résultats sont obtenus à l’aide de protocoles courts flare-up de stimulation. Ces protocoles dits courts ont, cependant, un inconvénient qui est d’augmenter le nombre de follicules atrétiques. Ce phénomène est expliqué par une augmentation de la LH en début de phase folliculaire favorisant chez ces patientes, dont la réserve ovarienne est instable, l’atrésie des follicules sélectionnés. Pour cette raison, un certain nombre d’auteurs ont proposé de bloquer le cycle précédent par des contraceptifs oraux oestroprogestatifs ou par des progestatifs de synthèse. L’intérêt de ce blocage serait de permettre de donner des doses minimales d’agoniste de la LHRH et ainsi, de limiter au maximum le blocage ovarien, permettant ainsi une meilleure efficacité de la stimulation par gonadotrophine.

Dans tous les cas et quelque soit le protocole utilisé dans la stimulation d’ovulation, la mauvaise réponse signe une insuffisance ovarienne proche et sonne la sonnette d’urgence car, si la grossesse n’est pas obtenue rapidement, le passage au don d’ovocyte ou à l’adoption risque d’être inévitable avec son cortège de difficultés bien connues.