Monitorage et critères de bonne reponse à la stimulation ovarienne

E. Sedbon

La stimulation de l’ovulation constitue l’une des avancées fondamentales des 50 dernières années en matière de traitement de l’infertilité du couple mais, également, des connaissances scientifiques sur la physiologie du développement folliculaire et de l’ovulation. Néanmoins, jusqu’à ce jour, les critères préalables et prédictifs à la réponse ovulatoire à la stimulation restent peu fiables, directement dépendant du statut hypothalamo-hypophyso ovarien dont il est très important d’évaluer la situation. En tout état de cause et malgré l’avancée des connaissances, la réponse ovulatoire à la stimulation ovarienne reste totalement imprévisible.

Historique

En 1926, grâce à ZONDEK et SMITH, sont individualisées la FSH, la LH et l’HCG. En 1939 et jusqu’en 1962, à la suite de ces découvertes, sont utilisées pour stimuler l’ovulation humaine des gonadotrophines issues de juments gravides. Ces produits sont rapidement abandonnés. En 1958, GEMZELL eut l’idée d’utiliser de la FSH préparée à partir d’hypophyse de femmes décédées mais rapidement cette idée est abandonnée après avoir fait cependant la preuve de son efficacité.

C’est en 1959, que LUNENFELD après avoir eu l’idée d’extraire les gonadotrophines à partir des urines de femmes ménopausées, engage les premiers traitements de stimulation chez la femme à l’aide de ces produits et obtient les premières grossesses en 1962. Les HMG sont nées et obtiennent l’AMM en France en 1967, date à laquelle également le citrate de clomifène obtient la même distinction. En 1961, SCHALLY réalise la synthèse de la LHRH tandis qu’en 1978 KNOBIL démontre la pulsatilité de cette dernière hormone hypothalamique stimulant la LH et la FSH hypophysaire.

En 1989 apparaissent les analogues de la LHRH utilisée en fécondation in vitro puis, en 1993, la FSH hautement purifiée qui précède de quelques années, en 1997, les FSH recombinantes. En ce qui concerne les antagonistes de la LHRH, ceux-ci apparaissent en l’an 2000 et vraisemblablement précèdent les LH et HCG recombinantes.

La physiologie de l’ovulation

Lorsque l’on fait une coupe histologique d’ovaire, on peut reconnaître en matière de folliculo génèse plusieurs secteurs de maturation différente. Il existe, d’une part, un secteur dit de réserve dans lequel les follicules immatures attendent leur tour pour subir une maturation. Pour la plupart d’entre eux, ceux-ci n’évolueront pas vers le follicule pré-ovulatoire de de Graaf mais plutôt vers l’atrésie.

Le deuxième secteur est donc un secteur de follicules dits atrétiques, cependant, certains follicules éviteront l’atrésie et évolueront jusqu’au stade d’acquisition de récepteurs à la FSH et à la LH, date à laquelle ils pourront être prise en charge par la stimulation par les gonadotrophines permettant à l’un d’entre eux, à chaque cycle menstruel, d’atteindre le follicule ovulatoire. Une fois l’ovulation produite, ce follicule se transforme en corps jaune indispensable à la préparation d’une future grossesse.

Celui-ci va également progressivement disparaître. Les petits follicules qui sortent de la réserve ovarienne devront subir une lente maturation d’environ plus de deux mois avant d’être sensibles à la stimulation par les gonadotrophines qui les mèneront en environ trois semaines au stade ovulatoire. Parmi les facteurs hormonaux régulant la folliculogénèse, il y a, bien sûr, l’activité pulsatile de la GnRH d’origine hypothalamique, elle-même sous l’influence du cortex cérébral. L’hypophyse, qui sécrète la FSH et la LH pulsatile, est directement dépendante de l’activité GnRH hypothalamique. Enfin, il existe toute une régulation intra-ovarienne faisant intervenir, en particulier, de nombreux facteurs de croissance qui, pour l’instant, restent mal connus.

Lorsque le follicule est en voie de maturation et sensible à la stimulation par FSH et LH, il répond alors à la théorie dite bi-cellulaire selon laquelle les cellules de la thèque interne sont stimulées par la LH fabriquant des androgènes aromatisés en oestrogènes dans les cellules de la granulosa, elles-mêmes sensible à la stimulation par FSH. On distingue, pour le follicule dit sélectionné destiné à ovuler, plusieurs phases de développement : une phase dite de recrutement qui a lieu pendant la phase lutéale précoce et qui désigne trois ou quatre follicules préantraux candidats à l’ovulation, puis survient une phase de sélection permettant, parmi ces follicules préantraux, d’en désigner un seul qui va se développer alors que les autres évolueront vers l’atrésie. Ce follicule deviendra dominant et ira jusqu’à l’ovulation.

Cette notion de phases de recrutement, sélection et dominance est fondamentale à connaître pour bien comprendre les mécanismes de stimulation médicales de l’ovulation. En effet, durant la phase de recrutement, une stimulation exogène par la FSH permettrait de porter plusieurs follicules préantraux jusqu’au stade de dominance et d’entraîner une poly-ovulation. Plus la fenêtre de stimulation est grande et plus le nombre de follicules stimulés est important à condition que la dose de produit de stimulation soit au-dessus du seuil de réceptivité des follicules.

Cette notion de seuil de stimulation et de fenêtre est fondamentale. Sur elle reposent les bases physiologiques de la stimulation d’ovulation actuellement réalisée en matière de PMA. La notion de seuil de FSH est cependant complexe. Elle résulte d’un mélange à la fois de maturation cellulaire, d’acquisition de récepteurs membranaires à la FSH, de régulation intra-ovarienne par un certain nombre de facteurs de croissance ainsi que de la dose de produits utilisée.

L’utilisation adéquate et judicieuse de ces principes permet la stimulation mono ou pauci ovulatoire bien utile dans les techniques de PMA dont nous parlerons plus tard.

But de la stimulation et anomalies du developpement folliculaire

Un certain nombre d’anomalies du développement folliculaire viennent perturber les bases physiologiques précédemment décrites. Il en résulte ainsi que le cycle ovulatoire idéal de 28 jours avec une ovulation au 13/14ème jour du cycle est souvent perturbé. L’étude du cycle spontané chez la femme avant d’engager une éventuelle stimulation d’ovulation est fondamentale afin d’établir préalablement à celle-ci le statut ovulatoire ainsi que les grands cadres pathologiques dans lesquels se situe la patiente.

Les anomalies du développement folliculaire peuvent être soit d’origine corticale psychogène, soit dues à un déficit en GnRH (rares, syndrome de De Morsier), soit dues à une dérégulation centrale (pulsatilité), soit dues à un déficit en gonadotrophines (FSH et LH), soit dues à une dérégulation locale ovarienne ou enfin à des anomalies des récepteurs folliculaires à la FSH et à la LH. L’organisation mondiale de la santé a classé les différentes anomalies ovulatoires en trois groupes : le type 1 : anovulation ; le type 2 : dysovulation ; le type 3 : insuffisance ovarienne.

La réponse ovarienne à la stimulation varie ainsi d’une femme à l’autre, fonction de son statut ovarien de départ, du cadre physiologique et physiopathologique dans lequel elle se situe. L’analyse du cycle spontané cas par cas est ainsi fondamentale ainsi que l’analyse du type de réponse à la stimulation afin de pouvoir adapter celle-ci sur mesure et au mieux.

La stimulation ovarienne et le monitorage ainsi que les critères de bonne réponse sont différents selon la technique d’AMP envisagée, IA, FIV ou ICSI. Le but de la stimulation dans le cadre de l’insémination a artificielle est, d’une part, de normaliser le cycle lorsque celui-ci est dysovulatoire, d’autre part, d’optimiser le développement folliculaire lorsque celui-ci est normo ovulatoire. Enfin, dans le cadre de l’insémination artificielle, il est important d’envisager une stimulation mono ou pauci folliculaire inférieure à 3 pour éviter les grossesses multiples, complication majeure de la stimulation. Il s’agit donc d’adapter un traitement sur mesure. Dans le cadre de la stimulation pour fécondation in vitro, le but est différent.

Il faut, d’une part, bloquer le phénomène ovulatoire afin de pouvoir récupérer les ovocytes, augmenter le nombre de follicules matures par cycle, éviter l’hyper stimulation, obtenir une cohorte folliculaire la plus homogène possible visant plus la qualité ovocytaire que la quantité. Là aussi, le traitement est adapté sur mesure à chaque cas particulier. Les échecs des traitements de stimulation d’ovulation, que ce soit en insémination artificielle ou en fécondation in vitro, sont les hyper stimulations et les grossesses multiples.

Criteres predictifs de la bonne reponse ovarienne

Avant d’engager une stimulation d’ovulation, il est important d’essayer de rechercher un certain nombre de critères prédictifs d’une bonne réponse au traitement et de catégoriser le type de dysovulation que présente la patiente (OMS 1, 2 ou 3). L’age est le premier de ces critères mais également, lors de l’interrogatoire, on s’appliquera à faire préciser la régularité et la durée des cycles menstruels (des cycles courts avec phases folliculaires raccourcies sont des signes de pré-ménopause). Une courbe de température peut également être utile, permettant d’objectiver et de personnaliser le type de cycle ovulatoire. Il est important, également, de noter le poids et la pilosité.

Certains dosages hormonaux comme la FSH, la LH, la prolactine, l’estradiol et l’inhibine B au 3ème jour du cycle ou la FSH, la LH et la progestérone au 22ème jour du cycle contribuent également largement à une bonne connaissance du cycle ovulatoire. Une FSH trouvée une fois supérieure à 10mUI/ml est de mauvais pronostic ainsi qu’un taux d’inhibine B inférieur à 45pg/ml. Un certain nombre de « tests dynamiques » évaluant la « réserve ovarienne » peuvent être également utiles : 1) test au clomifène qui consiste à doser la FSH à J3 et J10 après 100mg de clomifène de J5 à J9.

Une FSH supérieure à 25mUI/ml à J10 est de mauvais pronostic ; 2) test à la FSH qui consiste à doser E2 à J3 et J4 tout en administrant 300UI de FSH à J3 après le 1er dosage. Un taux différentiel de E2 « J4 – J3 » inférieur à 30pg/ml est de mauvais pronostic ; 3) test à la GnRH dit « flare-up » qui consiste à doser E2 à J2, J3, J4 après 1mg s-c d’acétate de Leuprolide à J2 et J3. Un différentiel E2 « J4 – J2 » inférieur à 50% du taux de E2 à J2 est de mauvais pronostic. Ces différents tests, lorsqu’ils sont péjoratifs, sont des critères d’insuffisance ovarienne. L’échographie pelvienne est l’un des éléments clés du bilan et guidera la stratégie de la stimulation d’ovulation.

L’échographie à J3 mesurera la taille des ovaires et notera le nombre de follicules préantraux dans chacun d’eux ainsi que la disposition des petits follicules et l’épaisseur du cortex ovarien. Dans certains cadres pathologiques, en effet, on retrouve des aspects caractéristiques comme, par exemple, dans l’ovaire polykystique montrant une couronne de follicules périphériques ou dans l’insuffisance ovarienne traduite par une désertification ovarienne à l’échographie.

L’échographie étudiera également la qualité de l’utérus et l’épaisseur de l’endomètre. A cette échographie du 3ème jour dans le cadre du bilan, il faudra ajouter une échographie au 8ème, 10ème et 12ème jours.

Ces quatre échographies, faites à des temps différents, permettront de classer les patientes dans quatre cadres différents : 1) ovulation normale avec un follicule sélectionné à J8 supérieur ou égal à 12mm,

à J10 supérieur ou égal à 16mm et

à J12 supérieur ou égal à 18mm avec un endomètre supérieur ou égal à 8mm ;

2) déficit en phase folliculaire tardive avec un follicule à 12mm à J8, à 13mm à J10 et à 14mm à J12 ;

3) déficit de phase folliculaire précoce avec un follicule à 8mm à J8, 9mm à J10 et 10mm à J12 ;

4) les ovaires polykystiques et les insuffisances ovariennes dans lesquels les follicules restent aux alentours de 5mm tout le cycle, témoignant d’une anovulation. C’est en fonction de ces résultats échographiques de bilan que seront prises les décisions stratégiques thérapeutiques et de stimulation d’ovulation.

Monitorages et criteres de bonne reponse a la stimulation ovarienne

La stimulation d’ovulation sera adaptée au type de dysovulation constaté lors du bilan ainsi qu’au type de réponse désirée soit dans le cadre d’une insémination artificielle ou de rapports simples, soit d’une fécondation in vitro. Elle fait intervenir, comme nous l’avons vu précédemment, la notion de seuil et de fenêtre de stimulation. C’est en jouant sur le seuil, la fenêtre, les doses des produits utilisés, que l’on pourra adapter le traitement en fonction de la stratégie adoptée. Le monitorage de la stimulation de l’ovulation repose essentiellement sur les dosages hormonaux rapides d’estradiol et de LH, confrontés au résultat des échographies pelviennes.

• La stimulation mono ou bi-folliculaire : Elle est indiquée lorsque l’objectif est soit des rapports simples, soit une insémination artificielle. La stimulation d’ovulation à l’aide du citrate de clomifène, si elle est choisie, sera commencée d’autant plus tôt dans le cycle à J2 ou J3 que l’on désire un recrutement folliculaire plus important. Dans le cas inverse, elle sera débutée à J5 jusqu’à J9. La dose utilisée sera également fonction du type de réponse escomptée ainsi que du cadre physiopathologique dans lequel se situe la patiente (anovulation, dysovulation ou insuffisance ovarienne). La réponse ovarienne étant difficile à prévoir, il est souvent préféré l’utilisation des FSH recombinantes. Lorsque l’on utilise la stimulation par FSH recombinante, le jour de démarrage de celle-ci sera fonction également du cadre dans lequel aura été placé la patiente lors du bilan préalable : 1) déficit gonadotrope de 2ème partie de phase folliculaire : la stimulation sera commencée à J8 ; 2) déficit gonadotrope de la 1ème partie de phase folliculaire : la stimulation sera débutée à J6 ; 3) anovulation et OPK : la stimulation sera commencée au 3ème jour d’un cycle spontané ou déclenché par le test aux progestatifs naturels ou d’emblée selon un protocole low-dose en respectant les notions de seuil et de fenêtre de stimulation.

• Dans le but d’une fécondation in vitro : La stimulation d’ovulation dans le but d’une FIV ou d’une ICSI est totalement différente. En effet, dans ce cadre, il faut pouvoir ponctionner les follicules et récupérer les ovocytes qui s’y trouvent. Il est, par ailleurs, possible de choisir le nombre d’embryons replacés et donc d’éviter les grossesses multiples. Plusieurs protocoles de stimulation existent en FIV : protocole court, protocole long, protocole sans analogues de la LHRH, protocole avec antagonistes de la LHR

• Dans tous les cas de figure : Dans tous les cas de figure, qu’il s’agisse d’une stimulation mono ou bi-folliculaire dans le cadre de rapports simples ou d’insémination artificielle, ou qu’il s’agisse d’une stimulation forte pour fécondation in vitro, le monitorage s’effectue de la même manière à l’aide de dosages rapides d’estradiol et de LH ainsi que d’échographies pelviennes de surveillance. La corrélation entre les dosages et les échographies est fondamentale. Elle permet de comprendre certains processus pathologiques et d’éviter certaines erreurs. Dans le cadre de la stimulation simple d’ovulation, le monitorage devra être commencé au 8ème jour et réévalué au 10ème et 12ème jours. Les critères de bonne réponse à la stimulation sont une bonne croissance folliculaire millimétrique corrélée au taux d’estradiol et à l’ épaississement de l’endomètre. On estime avoir obtenu un follicule mature lorsque celui-ci s’avère supérieur ou égal à 18mm avec un taux d’estradiol à 250pg/ml par follicule mûr et une épaisseur endométriale supérieure ou égale à 8mm. Le déclenchement de l’ovulation n’est pas obligatoire avec l’utilisation du citrate de clomifène mais il est préférable dans le cas où on utilise des FSH recombinantes.

• Dans tous les cas, l’épaisseur de l’endomètre est très importante et il est fortement recommandé d’attendre que celle-ci soit supérieure à 8mm. Il est également tenu compte d’un autre facteur important qui est celui de la cinétique d’élévation des dosages plasmatiques d’estradiol corrélée aux échographies. Cette cinétique est le témoin d’une bonne réceptivité folliculaire. Une pente d’augmentation d’estradiol trop rapide peut conduire à des grossesses multiples. Cette pente doit être très douce au début de la stimulation et ne s’accentue que 48 heures à trois jours avant le déclenchement. Dans le cadre de la FIV, la cinétique de réponse ovarienne à la stimulation est aussi l’un des critères important. Cette cinétique doit être également lente au début puis exponentielle. Lorsque la pente de stimulation est trop importante, une diminution progressive des doses de gonadotrophines ou de FSH recombinante s’impose. Lorsque la pente est très lente, une augmentation des doses est nécessaire.

Les critères de déclenchement de l’ovulation classiquement en FIV sont les suivants :

environ 250 pg/ml et par follicule mature ;

au moins 2 à 3 follicules supérieurs ou égaux à 16mm de diamètre ;

un estradiol inférieur à 2500 pg/ml ; e

ntre 9 et 15 jours de stimulation, avec une moyenne à 11 jours,

un endomètre supérieur à 8mm.

Le monitorage et les critères de bonne réponse à la stimulation ovarienne dans le cadre de stimulation mono ou bi-folliculaire pour des rapports simples ou une insémination artificielle, comme dans le cadre d’une FIV, sont directement dépendants du statut ovulatoire de départ de la patiente qu’il faudra soigneusement catégoriser avant d’engager la stimulation. Le monitorage et le suivi de cette stimulation reposent essentiellement sur les dosages hormonaux rapides plasmatiques d’estradiol et de LH corrélés aux échographies pelviennes. Le groupe le plus difficile à traiter actuellement est celui de l’insuffisance ovarienne débutante.