D. Dewailly

Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, Clinique Marc Linquette, CHRU de Lille

Les objectifs généraux de ces traitements sont d’obtenir une maturation mono ou pauci-folliculaire, avec un (des) ovocyte(s) de bonne qualité, dans un délai raisonnable. Ces objectifs sont contrés par la tendance à l’hyperstimulation ovarienne (HSO) et par la fréquence accrue de l’avortement précoce, propres au SOPMK. Pour contourner ces difficultés, il faut allier deux types d’approche :

- induction de l’ovulation par des moyens non spécifiques au SOPMK: citrate de clomifène, gonadotrophines exogènes.
- traitements spécifiques de l’anovulation du SOPMK: réduction de l’hyperinsulinisme, de l’excès de LH, modification de l’environnement local. Les principaux moyens sont respectivement la réduction pondérale, les agonistes de la GnRH et la chirurgie ovarienne.

L’utilisation de ces divers inducteurs de l’ovulation dans le SOPMK doit s’envisager selon une stratégie bien codifiée (figure 1).

LE CITRATE DE CLOMIFENE

Il s’agit du traitement inducteur de l’ovulation de première intention. Par son effet antiestrogène, le citrate de clomifène (CC) provoque une accélération de la fréquence des pulses de la GnRH, favorisant la sécrétion de FSH. Le but d’une séquence brève de CC en début de cycle est donc de reproduire artificiellement l’élévation intercyclique de la FSH (cf. supra). Toutefois, les effets du CC sont multiples, complexes et pas tous documentés. Au niveau hypophysaire, le CC amplifie l’action de la GnRH. Il est vraisemblable que le CC exerce également ses effets directement sur l’ovaire, par interaction avec les systèmes locaux de contrôle de la maturation folliculaire (système activines-inhibines, système IGFs-IGFBPs, etc...).

Le CC s’utilise sous la forme d’une brève séquence de 5 jours. Il n’y a aucun avantage à débuter tardivement cette séquence (J5), elle peut être initiée dès J1 ou J2. La posologie de départ est de 50 mg (1 comprimé par jour), au besoin augmentée de 50 mg par jour cycle après cycle, jusqu’à obtention de la dose permettant l’ovulation. Certains considèrent qu’il est inutile d’aller au-delà de 150 mg par jour en cas d’échec. D’autres rapportent des résultats intéressants à 200 voire à 250 mg par jour. L’intérêt de prolonger la séquence au-delà de 5 jours est encore plus controversé (in 1). Enfin, dans de rares cas, il peut se produire une hyperstimulation dès le premier cycle de traitement, imposant le recours à la posologie d’1/2 comprimé par jour le cycle suivant.

Pour être optimal, le traitement par CC doit être entouré d’un monitorage minimum, incluant une échographie pelvienne à J12, au moins le premier cycle de traitement, avec mesure du diamètre du (ou des) follicule(s) dominant(s) et mesure de l’épaisseur endométriale. Le dosage de la progestérone (P) plasmatique à J24-J26 doit impérativement compléter l’information fournie par le ménotherme, à savoir obtention d’une ovulation ou non. Cela permettra de fixer la dose de CC pour le cycle suivant (cf. supra). Il est recommandé de prescrire une brève séquence progestative de façon à ne pas trop différer l’hémorragie de privation, et de ne pas retarder un nouvel essai si le cycle en cours n’est pas ovulatoire. Cette séquence ne doit cependant pas être prescrite avant J20, pour ne pas induire un effet progestatif sur la glaire en cas de période préovulatoire un peu tardive.

Ainsi manié, le CC permet d’obtenir un taux cumulatif de grossesses d’environ 60 à 80 % à 6 mois. Les échecs peuvent être de deux ordres :

- les faux échecs, par recul insuffisant, par défaut d’adaptation posologique, par mauvaise définition de la résistance au CC.
- les vrais échecs, du fait d’une intolérance, d’avortements répétés, d’un défaut de conception malgré des cycles ovulatoires, d’un défaut d’ovulation, malgré l’adaptation posologique.

On considère qu’un taux d’ovulation inférieur à 50 % par cycle est un échec au CC et caractérise la résistance au CC, qui demeure un concept mal défini et mal expliqué. Cette résistance n’est pas liée à un défaut de réponse hypothalamo-hypophysaire. Il est en partie dépendant de la composante métabolique du SOPMK. En effet, la dose efficace de CC est corrélée au poids. Cependant, d’autres facteurs interviennent, encore méconnus, aggravés par l’excès pondéral. La résistance au CC peut donc s’observer chez des patientes de poids normal, n’ayant pas toutes des stigmates biologiques d’hyperinsulinisme.

En cas de résistance, certains ont proposé quelques moyens d’optimisation, dont les résultats sont mitigés : freinage de l’hyperandrogénie surrénalienne par petites doses de Déxaméthasone, injection ovulante d’HCG, relais par HMG en deuxième partie de phase folliculaire... Ces méthodes d’appoint sont critiquables par leur absence d’efficacité bien démontrée, par la complication et les effets secondaires qu’elles apportent au traitement, et par le fait qu’elles diffèrent le constat d’échec du traitement par CC et le prolongent inutilement. Enfin, même si cela n’a pas été confirmé, on ne peut que se sentir concerné par les travaux suggérant une augmentation du risque de cancer de l’ovaire chez les patientes soumises antérieurement à un long traitement par CC. Il parait dès lors raisonnable de déconseiller l’utilisation du CC au-delà de 12 mois (2).

En suivant l’algorithme de la figure 1, on arrive ainsi à la deuxième étape thérapeutique.

D’importants progrès ont été réalisés en ce domaine. Plus que l’évolution des produits, c’est l’amélioration des schémas qui en est responsable. Aucune étude sérieusement menée (prospective, contrôlée, en double insu) n’a démontré de supériorité pertinente d'un point de vue clinique de la FSH pure ou recombinante sur les HMG. En fait, l’évolution vers des produits de plus en plus purs répond beaucoup plus à des objectifs sécuritaires (éradication des produits extractifs d’origine humaine ou animale) qu’à des objectifs de meilleure efficacité. C’est néanmoins à l’utilisation de la FSH pure que l’on doit la découverte des protocoles "low dose". Etant à une époque peu disponibles, elles ont en effet obligé les utilisateurs à la plus grande économie, récompensée par des résultats significativement meilleurs qu’avec les protocoles standards à plus fortes doses, alors en vigueur. Leur arrivée sur le marché a donc coïncidé avec la mise au point du protocole " step-up low dose ", tout aussi efficace néanmoins lorsqu’il est réalisé avec des HMG...

Les règles du " step-up " sont les suivantes :

- dose initiale de 75 unités ou même idéalement de 50 voire 37,5 unités par jour.
- cette dose n’est pas modifiée pendant les 10, idéalement les 14 premiers jours.
- au terme de cette première phase, trois éventualités se présentent, selon les données du monitorage échographique et hormonal :
- il est apparu un nombre < 3 follicules dominants (>= 10 mm) et l’estradiolémie est >= 100 pg/ml : la même dose est maintenue jusqu’au déclenchement.
- il est apparu un nombre > 3 follicules dominants, le traitement doit être interrompu car le risque d’HSO est ici trop important.
- aucun follicule dominant n’est apparu et/ou l’estradiolémie demeure < 100 pg/ml : la dose est augmentée d’1/2 ampoule (25 ou 37,5 unités) pour les 7 jours suivants. A J21, en l’absence de critères de réponse, la dose est encore augmentée d’1/2 ampoule par jour pour les 7 jours suivants. Idem à J28 et J35, en l’absence de réponse, jusqu’à un maximum de 3 ampoules par jour. Sinon, en présence d’une réponse, la même dose est maintenue jusqu’au déclenchement.

La base rationnelle du " step-up " est de laisser jouer un phénomène ovarien de sélection naturelle, partant du principe que la stimulation chronique par FSH, à une dose insuffisante pour établir la dominance, lève l'auto-inhibition des follicules de la cohorte (cf. supra) et les fait se rapprocher lentement du seuil de dominance, auquel les meilleurs follicules (i.e., les plus aptes à répondre à la FSH) arriveront les premiers. S’ils ont suffisamment d’avance sur les suivants, ils établiront leur dominance et éviteront une maturation multifolliculaire. A ce stade, leur évolution se poursuivra jusqu’au stade préovulatoire, sous l’effet de la FSH exogène et de la LH endogène.

Par rapport aux anciens schémas d’utilisation des gonadotrophines, ce protocole a sensiblement amélioré les résultats en terme de grossesses (environ 50 % à six mois) et en terme de risque (pourcentage très faible d’HSO et de grossesses multiples) (3). Il est d’utilisation simple. Les meilleures armes en sont la patience et le bon sens. Il est indispensable de bien informer la patiente sur le caractère volontairement prolongé de la stimulation.

Plus récemment, d’autres protocoles ont été proposés tels que le " step-down " (4) ou le séquentiel " step-up/down " (5). Le principe du step-down est d’utiliser au départ de fortes doses (100 à 150 unités de FSH), pour un temps bref (5 jours maximum). L’apport brutal de FSH permet de dégager les follicules les plus vifs de la cohorte, de les rendre rapidement dominants, empêchant ainsi la maturation des autres follicules. En jouant sur cet effet ainsi que sur celui induit par la diminution rapide de la dose de FSH, on évite la maturation multifolliculaire. Le schéma proposé est le suivant :

- débuter à 150 unités par jour.
- dès l’apparition d’un follicule >= 10 mm, réduction d’1/2 ampoule tous les 3 jours jusqu’à 1 ampoule par jour, jusqu’au déclenchement.
- en l’absence de réponse à J5, augmentation d’1/2 ampoule par jour puis réduction dès qu’il y a réponse (cf. supra). En l’absence de réponse, augmentation d’1/2 ampoule à J10. En l’absence de réponse à J15, la posologie de 3 ampoules par jour étant atteinte, il convient d’annuler le cycle.

Les résultats du step-down sont superposables à ceux du step-up. Dans les mains de leur principal promoteur, ce schéma apparaît plus physiologique, avec davantage d’ovulations monofolliculaires et élévation plus physiologique de l’estradiolémie. Il est également plus court et donc plus économique. Il n’y a pas d’étude comparative suffisamment large pour affirmer une quelconque supériorité du " step-down " sur le " step-up " ou vice versa, en terme de grossesse. Il en est de même pour le traitement séquentiel " step-up/down ".

La durée d’un traitement par gonadotrophines doit être de six cycles au maximum. Dans ce délai, environ la moitié de l’effectif des patientes résistantes au CC débouche sur une grossesse. Que peut-on proposer à l’autre moitié ?

Elle connaît un regain d’actualité avec l’apparition des techniques de coelio-chirurgie (laser, anse diathermique, minirésection). Les séries publiées sont assez courtes, mais leur compilation récente (6) fait ressortir des résultats plus qu’intéressants, avec en particulier un taux de grossesses cumulé à six mois d’environ 50 %. Après chirurgie ovarienne, on observe en effet, soit la récupération d’une ovulation spontanée, soit une meilleure sensibilité au CC.

L’inconvénient de la chirurgie ovarienne est d’abord le risque oparatoire, concernant essentiellement les femmes obèses, dont le nombre devient progressivement majoritaire au sein de l’effectif des patientes résistantes... L’autre risque est celui d’adhérences pelviennes, sans doute surestimées, non pas par leur fréquence mais par leur réel impact sur la fécondité.

Les séries publiées sont assez optimistes (in 7) mais il convient de tempérer ces résultats en faisant remarquer qu’il s’agissait parfois de patientes avec " ovaires polymicrokystiques " à l’échographie, dont les caractéristiques phénotypiques, cliniques et hormonales n’étaient pas toujours bien précisées. Surtout, l’indication de la FIV n’était pas toujours la résistance au traitement mais parfois une autre raison (tubaire, masculine).
Plus récemment, des résultats intéressants ont été obtenus après maturation in vitro d’ovocytes prélevés au cours d’un cycle non stimulé. Une plus large expérience est nécessaire avant de proposer cette technique comme alternative à la FIV classqiue.

Réduction de l’hyperinsulinisme
L’impact négatif de l’excès pondéral et/ou de l’hyperinsulinisme apparaît dans toutes les séries, tant en cycles spontanés (lorsqu’ils existent) qu’en cycles stimulés. Dans certaines études, l’amaigrissement est apparu en lui-même comme un excellent inducteur de l’ovulation avec une efficacité comparable à celle du CC ou des gonadotrophines ! (8). A vrai dire, il faut plutôt voir la réduction pondérale comme un facteur d’optimisation du traitement, quel qu’il soit. Outre les règles hygiéno-diététiques (effort physique), certains proposent le recours à des médications insulinosensibilisantes (biguanides, benfluorex), ne disposant pas toutefois de l’AMM dans cette indication.

Réduction des taux plasmatiques de LH
L’intérêt de cette mesure est beaucoup plus controversée. Elle repose sur l’utilisation d’agonistes de la GnRH, partant du principe que l’excès de LH est nuisible pour les raisons suivantes :

- la durée d’infécondité et la fréquence de l’avortement précoce spontané sont pour certains corrélées au taux de LH.
- expérimentalement, il est démontré que la LH nuit à la qualité ovocytaire.
- dans une étude rétrospective, non comparative, le recours à un agoniste de la GnRH a amélioré les résultats de l’induction par gonadotrophines (9).

En revanche, on peut émettre un certain nombre d’objections à la théorie de la " LH nuisible " :

- dans une étude rétrospective, les résultats de l’induction par gonadotrophines étaient comparables, que la LH initiale soit normale ou élevée.
- lorsqu’il se produit une maturation folliculaire, on observe une diminition progressive des taux de LH en phase folliculaire.
- les résultats en terme de grossesse sont similaires avec les HMG et les FSH.

L’utilisation d’un agoniste de la GnRH augmente le coût et la complexité du traitement inducteur de l’ovulation. Dans certaines séries comparatives (in 1), ce traitement a augmenté le risque d’HSO et de grossesses multiples. Il nécessite d’augmenter les posologies efficaces de gonadotrophines. Dès lors, à part la situation particulière d’avortements spontanés à répétition, le recours systématique à un analogue de la GnRH ne saurait être conseillé dans l’état actuel de nos connaissances.

Les gonadotrophines sélectives
Physiologiquement, il existe de nombreuses isoformes de FSH et de LH, du fait du polymorphisme des résidus glycaniques branchés sur certains acides aminés de la sous-unité b. Les isoformes basiques de FSH sont plus actives mais ont une demi-vie plus courte que les isoformes acides. Leur proportion augmente au cours de la phase folliculaire. On pourrait imaginer de reproduire cette évolution naturelle en utilisant en début de stimulation des isoformes acides, progressivement remplacées par des isoformes basiques, afin de raccourcir l’exposition des follicules non dominants à la FSH. D’autre part, il serait intéressant d’évaluer l’éventuel parallélisme entre le degré de résistance au traitement et le profil isoélectrique de la FSH plasmatique, qu’elle soit endogène (sous CC) ou exogène (sous gonadotrophines).

Les antagonistes de la GnRH
Leur principal intérêt serait la prévention du pic spontané de LH, en particulier lors des cycles avec insémination intra-utérine. Sinon, rien n’indique que ce pic spontané doive être évité, sauf en présence d’une hyperstimulation ovarienne. En ce cas, il resterait à démontrer la supériorité d’un antagoniste de la GnRH sur les progestatifs antigonadotropes que l’on utilise actuellement dans ce but bien précis.

Si l’on fait se succéder sans interruption (et au besoin) 6 cycles de traitement par CC, puis 6 cycles de stimulation appropriée par gonadotrophines, le taux cumulé de grossesses chez les patientes avec SOMPK atteint 91 % à 12 mois (1). La constance et la conviction envers des protocoles simples et validés devraient maintenant effacer la mauvaise réputation du SOMPK, victime autrefois de "bricolages" et de "petites cuisines" improvisés au jour le jour...

REFERENCES

1- MESSINIS I.E., MILINGOS S.D. Current and future status of ovulation induction in polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Update 1997, 3, 3, 235-53

2- BISTOW RE, KARLAN BY. Ovulation induction, infertility and ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996, 66: 499-507

3- WHITE D.M., POLSON D.W., KIDDY D. et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome : an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 3821-4

4- FAUSER B.C.J.M.: Step down follicle stimulating hormone regimens in PCOS. In Ovulation Induction: Basic Science and Clinical Advances. FILICORI M. and FLAMIGNI C. (eds), Excerpta Medica, 1994, pp153-162

5- HUGHES J.N., CEDRIN-DURNERIN I., AVRIL C. et al. Sequential step-up and step-down dose regimen : an alternative method for ovulation induction with follicle-stimulatin hormone in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 1996, 11: 2581-4

6- DONESKY B W, ADASHI E Y. Surgically induced ovulation in the polycystic ovary syndrome: wedge resection revisited in the age of laparoscopy. Fertil Steril, 1995, 63: 439-63.

7- BUYALOS R.P., LEE C.T. Polycystic ovary syndrome : pathophysiology and outcome with in vitro fertilization. Fertil Steril 1996, 65: 1-10.

8- KIDDY D.S., D. HALMITON-FAIRLEY, A. BUSH, F. SHORT, V. ANYAOKUY, M.J. REED, S. FRANCKS. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol, 1992, 36, 105-11

9- BALEN A H, TAN S L, MACDOUGALL J, JACOBS H S Miscarriage rates following in-vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum Reprod, 1993, 8: 959-64.