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Avant l'accès à cet article, nous vous proposons un QCM de pré test le QCM de post-test se trouve en fin d'article QCM de Pré-évaluation : QCM1 : Quel sont les effets des SERMs dans le cadre du traitement de l’ostéoporose ? 1 - Ils sont tous efficaces pour diminuer l’incidence des fractures vertébrales et périphériques 2 - Les dérivés du triphényléthylène ont un effet de type agoniste des estrogènes sur la sphère génito-urinaire 3- Ils ne doivent pas être associés aux estrogènes 4 - Le raloxifène augmente le risque thrombo-embolique veineux QCM2 : Quels sont les cibles thérapeutiques potentielles des nouveaux traitement de l’ostéoporose : 1 -Un agent thérapeutique qui stimulerait l’ostéoclastogénèse permettrait de réduire le risque de fracture 2 - L’hormone parathyroïdienne administré en continu augmente la formation osseuse 3 - Le récepteur sensible au calcium est une cible potentielle des traitements visant à augmenter la formation osseuse en bloquant son action 4 - L’inhibition de la liaison RANK/RANK ligand permet de bloquer la formation des ostéoclastes Introduction L’arsenal thérapeutique dont nous disposons pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique s’est largement enrichi au cours de ces dernières années. Les estrogènes, le raloxifène (seul SERM actuellement commercialisé dans l’ostéoporose) et les bisphosphonates de dernière génération (alendronate, risédronate, ibandronate, zolédronate) sont actuellement les plus couramment utilisés dans la prévention de la 1ère fracture ou de sa récidive. Ce sont tous des agents anti-ostéoclastiques, dont l’action princeps est de mettre au repos le remodelage osseux et par-là même, d’entraîner une diminution de la perte osseuse et de préserver la qualité osseuse (respect de la micro-architecture, minéralisation secondaire…). Deux autres molécules sont également disponibles avec des mécanismes d’action différents : il s’agit du tériparatide qui correspond au fragment actif 1-34 de l’hormone parathyroïdienne et du ranélate de strontium. Ces deux molécules sont actuellement classées parmi les agents dits anaboliques qui permettent d’augmenter la masse osseuse et la résistance mécanique du squelette, tout en préservant une structure osseuse normale. Le tériparatide stimule de manière sans équivoque la formation osseuse et permet une augmentation du volume et de l’épaisseur trabéculaire qui se traduit par des gains densitométriques relativement importants et une efficacité anti-fracturaire marquée, notamment aux vertèbres. Les mécanismes de l’action du ranélate de strontium apparaissent plus complexes avec un contraste apparent entre une efficacité anti-fracturaire étayée par des études à grande échelle et des difficultés à authentifier la nature de ses actions cellulaires. D’autres molécules seront prochainement disponibles ou pour certaines dans un futur nettement plus lointain. Il peut s’agir soit de molécules appartenant à une des classes thérapeutiques déjà disponibles, en particulier avec des nouveaux SERMs dont le bazedoxifène ou le lasofoxifène, ou avec l’hormone parathyroïdienne 1-84 « intacte », soit des molécules plus originales. Les premières biothérapies font leur apparition dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avec prochainement, le dénosumab qui est un anticorps anti-RANK ligand et dans une perspective plus lointaine d’autres molécules, telles les inhibiteurs de la cathepsine K, des intégrines ou de la c-src kinase qui ont toutes, une activité anti-ostéoclastique puissante. D’autres voies de recherche sont orientées vers le développement de traitements visant à augmenter la formation osseuse en modulant la voie de régulation LRP5/Wnt (anticorps anti-sclérostine, anticorps anti-Dkk1, R-Spondine A). Enfin, le développement d’agents thérapeutiques interagissant avec le récepteur sensible au calcium (calcilytiques) et permettant de stimuler de manière intermittente la sécrétion de PTH apparaissent également prometteurs pour augmenter la masse osseuse. Les nouveaux SERMs : Les molécules appartenant à la famille des Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) peuvent être divisées en deux grands groupes (1) en fonction de leur structure biochimique de base : - les dérivés du triphényléthylène avec comme chef de file le tamoxifène, mais également le droloxifène, le torémifène, l’idoxifène ou l’ospémifène; - les dérivés du benzothiophène avec le raloxifène qui est actuellement le seul SERM disponible pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique et bientôt l’arzoxifène. D’autres SERMs n’appartenant pas à ces deux grandes familles sont également en cours d’étude dans l’ostéoporose : il s’agit du bazedoxifène qui appartient à la classe des indoles et du lasofoxifène qui est classé dans les naphtalènes (figure 1). Toutes ces molécules partagent un mécanisme d’action comparable qui résulte de leur liaison sur le récepteur des estrogènes avec des effets selon les tissus, soit de type agoniste de celui des estrogènes (os, métabolisme lipidique), soit de type antagoniste (sein). Cette modulation de l’activité biologique est liée aux modifications de la structure tri-dimensionnelle du couple hormone/récepteur induite par la liaison spécifique de chaque ligand sur le récepteur des estrogènes, permettant un recrutement différentiel de molécules de régulation de la transcription génique, soit de type co-activatrice, soit co-répressive. Selon les tissus, les SERMs peuvent avoir des actions différentes, en particulier sur la sphère uro-génitale et notamment pour les dérivés du triphényléthylène. Les effets du tamoxifène sur l’endomètre ont été largement documentés avec une plus grande fréquence d’augmentation de l’épaisseur de l’endomètre, de polypes ou de fibromes endométriaux (2). L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre observée dans les grands essais de prévention du cancer du sein a ainsi conduit à limiter l’utilisation du tamoxifène à 5 ans de traitement. Ces effets sur l’endomètre tout comme sur la sphère pelvienne avec une augmentation de la fréquence des prolapsus pelviens ou de l’incontinence urinaire a ainsi conduit à interrompre de manière précoce les études de phase III de composés tels le droloxifène ou l’idoxifène. Le développement du lévormeloxifène, tout comme celui de l’ormeloxifène, qui sont tous les deux des dérivés du benzopyranes, a également été interrompu pour les mêmes raisons. A l’inverse les dérivés du benzothiophène apparaissent neutre sur l’endomètre ou la fonction urinaire et aucune effet de type agoniste des estrogènes sur la sphère pelvienne n’a été observé dans les essais raloxifène (3). L’azorxifène est également un dérivé benzothiophène et fait actuellement l’objet d’un large programme de développement (4) à la fois dans la prévention de l’ostéoporose, mais également dans la chimio-prévention primaire du risque de cancer du sein. Il aurait également un intérêt dans le traitement du cancer avancé de l’endomètre. Deux autres SERMs, le lasofoxifène et le bazedoxifène, devraient être également prochainement disponibles pour la prévention de l’ostéoporose, puisque nous disposons des résultats des grands essais anti-fracture chez la femme à risque qui confirment leur efficacité pour réduire l’incidence des fractures vertébrales (FV), mais également celles des fractures non vertébrales (FNV) (et contrairement au raloxifène). Le lasofoxifène est le seul membre de la famille des naphtalènes. Son efficacité en prévention de l’incidence fracturaire et du risque de cancer du sein a été évaluée dans un grand essai randomisé et contrôlé (essai PEARL pour Postmenopausal Evaluation And Risk-reduction with LASO) (5). Il s’agit d’une étude de 3 ans réalisée chez 8 856 femmes ménopausées, âgées de 59 à 80 ans (en moyenne 68 ans) et présentant une ostéoporose (T-score £ -2,5 mais > -4,5) fracturaire ou non (< 3 FVs), qui ont été randomisées en 3 groupes : placebo, LASO 0,25 mg/j et LASO 0,5 mg/j (+ 1000 m/j de calcium + 400 à 800 UI/j de vitamine D). Les variations des marqueurs et de la DMO à 12 mois de traitement sont comparable à celles des autres SERMs et notamment le raloxifène. Il existait à 12 mois une diminution avec la dose de 0,5 mg/j (dose qui sera commercialisée) de tous les marqueurs testés, de –53 % pour le CTX et de –45% pour l’ostéocalcine et le P1NP témoignant de l’effet anti-résorptif ; la médiane des valeurs étant située dans la moitié inférieure des valeurs normales de la femme non ménopausée. Cette mise au repos du remodelage osseux était associée à un gain densitométrique à 3 ans par rapport au placebo, de +3,1% à la colonne vertébrale et +3% à la hanche totale. Après 5 ans de traitement (3 ans dans le cadre de l’essai PEARL + 2 ans d’extension d’étude), le LASO à la posologie de 0,5 mg/j était associé à une réduction significative de 42% (p<0,01) de l’incidence des nouvelles FVs et de 22% (p=0,02) de celles des FNVs. Le risque de fracture du col du fémur était également diminué de 23%, bien que n’atteignant pas la significativité statistique du fait du faible nombre de cas dans la population. Le risque de cancer du sein était également significativement diminué à 5 ans chez les femmes traitées par LASO, de 81% pour les tumeurs ER+. ien que l’étude n’ait pas été « formatée » pour répondre à la question du risque cardio-vasculaire, une diminution significative du risque d’infarctus du myocarde a été observée (RR=0,68 [0,50-0,93]), de même que de celui des AVC (-25%). Le suivi endométrial a retrouvé 3 cas de cancers de l’endomètre dans le groupe placebo contre 0 dans les groupes LASO (avec 2 hyperplasies de l’endomètre avec le LASO). Par contre, comme pour tous les autres SERMs, il existait une augmentation du risque de thrombo-phlébite veineuse profonde avec un risque relatif de 2,1 (intervalle de confiance à 95% [1,2-3,6]) et une majoration de la fréquence des bouffées vaso-motrices (365 vs 158). Au total, et même si, en l’absence d’étude, il n’est pas possible de faire un comparatif direct avec le raloxifène ou avec le bazedoxifène (cf. infra), le lasofoxifène a une efficacité osseuse comparable à celle des autres SERMs en prévention des FV, et peut-être meilleure pour la prévention des FNV. Les effets mammaire et cardio-vasculaire, tout comme le profil de risque veineux et les effets secondaires apparaissent similaires à ceux déjà rapportés avec les autres SERMs. Le bazedoxifène a également fait l’objet d’un large programme de développement dans la prévention de l’ostéoporose. Dans une étude randomisée en double aveugle de 2 ans chez des femmes récemment ménopausées (âgée de 57 ans en moyenne) présentant un capital osseux normal ou peu abaissé (T-score entre –1 et –2,5), il existait une diminution du remodelage osseux associé à un gain densitométrique significatif chez les femmes traitées par le bazedoxifène (6). De plus aucun effet de stimulation de l’endomètre n’a été observé. Plus récemment, les résultats d’un grand essai de prévention fracturaire (7) permettent de témoigner de son efficacité en comparaison avec le raloxifène. Il s’agit d’une étude randomisée, controllée en double-aveugle, chez 7 492 femmes ménopausées d’âge moyen 66,4 ans (± 6,7 ans), présentant une ostéoporose (T-score £ -2,5 mais > -4,5) fracturaire ou non, qui ont été randomisées pour recevoir soit le bazedoxifene à la dose journalière de 20 mg ou de 40 mg, soit le raloxifène à 60 mg, soit un placebo. Toutes les femmes recevaient par ailleurs un supplément calcium/vitamine D3 (1,200 mg/j et 400-800 UI/j). Après 36 mois de traitement, l’incidence des nouvelles FVs était significativement abaissée avec le bazedoxifène aux 2 posologies et de manière comparable au raloxifène, par rapport au placebo, respectivement de 42% (HR=0,58 [0,38-0,89]), 37% (HR=0,63 [0,42-0,96]) et 42% (HR=0,58 [0,38-0,89]). En ce qui concerne les FNVs, aucune différence n’a été observée au cours des 3 ans de l’étude entre les différents groupes avec une incidence respectivement de 5,7% et de 5,6% pour le bazedoxifène à 20 et 40 mg, de 5,9% pour le raloxifène et de 6,3% pour le groupe placebo. Dans une analyse post-hoc effectuée dans un sous-groupe de femmes à haut risque fracturaire (n = 1 772), le bazedoxifène 20 mg entraînait une réduction de 50% du risque de FNV par rapport au placebo (p = 0,02; HR=0,50 [0,28-0,90]) et de 44% par rapport au raloxifène (p = 0,05; HR=0,56 [0,31-1,01]). Les variations densitométriques apparaissaient comparables entre les 3 groupes actifs de traitement par rapport au placebo avec un gain moyen à la colonne vertébrale de l’ordre de 2,5 à 3% à 3 ans. A la hanche totale, il existait également une prévention de la perte osseuse avec néanmoins un gain minime de l’ordre de +0,5 à +1% en comparaison avec une perte de –1% dans le groupe placebo. Les marqueurs du remodelage osseux étaient également significativement abaissés par rapport au placebo, de –37% (bazedoxifène) à –41% (raloxifène) pour l’ostéocalcine plasmatique (placebo : -21%) et de -46% (bazedoxifène) à -55% (raloxifène) pour le CTX sérique (placebo : -27%). Au plan cardio-vasculaire aucune différence n’a été notée en ce qui concerne l’incidence des AVCs. Pour le risque thrombo-embolique veineux, il existait une augmentation significative de l’incidence dans les 3 groupes actifs (+0,5% avec le raloxifène et +0,7% avec le bazedoxifène à 20 mg) par rapport au placebo (+0,1%). Aucune différence dans l’incidence du cancer du sein n’a été observée dans cette étude de 3 ans entre les différents groupes de traitements (5 et 4 cas de cancer du sein pour les 2 groupes bazedoxifène, 7 dans le groupe raloxifène et 8 dans le groupe placebo). Aucune différence n’a également été notée pour la tolérance endométriale. La fréquence des bouffées vaso-motrices et des crampes des membres inférieures était par ailleurs majorées dans les 3 groupes actifs par rapport au placebo. Le bazedoxifène a également été évalué en association avec les estrogènes conjugués équins (ECE). L’objectif est de proposer la « molécule estrogénique » idéale associant aux effets positifs des estrogènes sur les signes fonctionnels du climatère et sur l’os, l’absence d’effet de type agoniste sur la sphère gynécologique (sein et utérus). Le choix du bazedoxifène dans cette association est sous-tendue par ses effets endométriaux avec une absence de stimulation de l’endomètre, inférieure même, à celle de l’association combinée ECE/MPA (8). Des données pré-cliniques (9) chez la ratte ovariectomisée confirme l’efficacité du bazedoxifène pour contre-carrer l’hyperplasie endométriale induite par les estrogènes avec le maintien du bénéfice des estrogènes pour le contrôle des troubles vaso-moteurs et la protection osseuse. Au plan clinique, 3 397 femmes ménopausées ont été incluses dans un essai clinique randomisé de 2 ans (essai SMART-1 pour Selective Estrogen Menopause and Response to Therapy) et randomisées pour recevoir différentes association de bazedoxifène et d’ECE, le raloxifène ou un placebo. Les résultats de cette étude de phase III ne sont pas encore disponibles dans leur totalité. Ils ont été présentés partiellement sous forme d’abstract au congrès annuel de l’Endocrine Society en 2007 (10), avec pour les associations Bazedoxifène/ECE 40/0,450 mg et 40/0,625 mg, l’absence d’hyperplasie endométriale à 2 ans, de manière comparable aux bras raloxifène et placebo. De plus, pour toutes les doses Bazedoxifène/ECE testées, la fréquence des mastodynies était faible et comparable au placebo. Ces données préliminaires sembleraient indiquer que, même en association avec un estrogène, le bazedoxifène n’entraînait pas de stimulation endométriale ou de symptômes mammaires. Au total, le profil biologique et clinique du bazedoxifène apparaît comparable à celui du raloxifène avec peut-être une meilleure efficacité dans la prévention des FNVs, tout au moins à partir d’analyses à postériori, toujours sujettes à caution d’un point de vue méthodologique. Ses effets sur l’endomètre apparaissent particulièrement favorables, ce qui pourrait permettre de l’utiliser en association avec les estrogènes et sous réserve que les bénéfices potentiels tant des estrogènes au plan osseux et du syndrome climatérique, que des SERMs en prévention du risque de cancer du sein soient conservés. L’hormone parathyroïdienne (PTH) et ses dérivés : Les effets anaboliques de la PTH sont connus depuis plus de 20 ans, mais ce n’est que récemment que l’utilisation de cette molécule dans l’ostéoporose a été envisagée et évaluée. Contrairement à ce qui est observé dans l’hyperparathyroïdie primitive, la PTH lorsqu’elle est administrée sur un mode intermittent exerce une puissante action de stimulation de l’ostéoformation (11). La PTH agit directement sur les ostéoblastes en augmentant leur recrutement à partir des cellules stromales médullaires et en diminuant leur apoptose. Cette augmentation nette du nombre et de l’activité des ostéoblastes stimule la synthèse de la matrice protéique et l’ostéoformation. Cette activation est indépendante de l’action classique de la PTH sur la résorption osseuse et du couplage entre résorption et formation. Au niveau tissulaire, cet effet se traduit par une augmentation du volume trabéculaire, de l’épaisseur et du nombre des travées ainsi que d’une amélioration de la connectivité (11,12). Même si la PTH augmente la porosité corticale, il n’apparaît pas d’effet délétère en termes de résistance mécanique des pièces osseuse, notamment en raison d’une augmentation parallèle des surfaces osseuses liée à la stimulation de la formation endocorticale. Au total, les effets de la PTH sur la masse osseuse et l’architecture s’accompagnent d’une amélioration des propriétés biomécaniques des pièces osseuses avec un meilleur niveau de résistance aux contraintes. Tériparatide (PTH 1-34) et PTH intacte 1-84 : Au plan clinique, les effets anaboliques de la PTH intacte (1-84) ou de son fragment 1-34 (tériparatide) ont été confirmés par plusieurs études de phase II et III. Le tériparatide et la PTH 1-84 permettent des gains densitométriques vertébraux marqués (10 – 20 % après 1 an de traitement). De manière plus intéressante, ces 2 molécules ont fait la preuve de leur efficacité pour diminuer l’incidence des tassements vertébraux, mais également pour le tériparatide de celle des fractures périphériques. L’administration de 20 µg/j de tériparatide chez des femmes ostéoporotiques pendant 1 an (13) entraînait par rapport au placebo, une diminution de 65 % de l’incidence des FVs (RR = 0,35 [IC 0,22 – 0,55]) et de 53 % de celle des FNVs (RR = 0,47 [IC 0,25 – 0,88]). La durée recommandée du traitement est de 18 mois avec le maintien d’une efficacité anti-fracturaire qui apparaît perdurer plus de 18 mois après l’arrêt du traitement (14). L’évolution à plus long terme reste mal évaluée et la mise en route d’un traitement anti-ostéoclastique (notamment par un bisphosphonate) à l’arrêt de la séquence de traitement par le tériparatide est actuellement proposée de manière à conserver le gain osseux (14). La possibilité de réaliser une nouvelle séquence thérapeutique à distance de la 1ère chez les femmes les plus à risque n’est pas actuellement connue. L’efficacité anti-fracturaire de la PTH intacte 1-84 a été également montré dans un essai thérapeutique controllé, en double aveugle (15) chez 2 532 femmes ménopausées présentant une diminution importante de leur DMO (T-score < -3) et pour la plupart des antécédents de fractures vertébrales (80% des femmes incluses). L’administration de 100 µg/j de PTH 1-84 a permis au terme des 18 mois de traitement une réduction significative de l’incidence des nouvelles FVs de 58% (RR = 0,42 [IC 0,24 – 0,72]). Par contre, la protection vis-à-vis des FNVs n’a pas pu être démontrée. Au plan de la tolérance, un plus grand pourcentage d’hypercalcémie a été noté avec la PTH 1-84 (28% vs 4,5% dans le groupe placebo) par rapport à ce qui avait été rapporté avec le tériparatide, bien que nous ne disposions pas d’étude comparative directe. Actuellement seul le tériparatide est disponible pour le traitement de l’ostéoporose vertébrale sous la forme d’auto-injection sous-cutanée journalière de 20 µg/j. Il s’agit cependant d’une molécule classée parmi les médicaments d’exception et qui n’est prise en charge par l’assurance maladie que chez les femmes qui ont déjà présenté au moins 2 tassements vertébraux. Il s’agit donc d’une molécule réservée aux formes graves d’ostéoporose vertébrale, soit en 1ère intention, soit en relais d’un traitement anti-ostéoclastique, en cas de récidive ou d’aggravation fracturaire. Les conditions de remboursement de la PTH intacte 1-84 pourrait ne pas être aussi restrictive sur la base d’un T-score < -3 en association avec un antécédent de fracture par fragilité. Néanmoins, les discussions autour du SMR de ce produit et de ses conditions de remboursement, toujours en cours, font que nous ne pouvons toujours pas disposer de la PTH en pratique clinique. Les calcilytiques : Il s’agit d’une classe de molécules qui interagissent avec le récepteur sensible au calcium. Ce récepteur, qui fait partie de la famille des récepteurs à protéine G, est principalement exprimé au niveau des cellules parathyroïdiennes et du rein. Il joue un rôle majeur dans la régulation des concentrations plasmatiques du calcium, en particulier en modulant la sécrétion et la libération de l’hormone parathyroïdienne (PTH) par les cellules parathyroïdiennes. Les calcilytiques bloquent ce récepteur sensible au calcium, mimant les effets d’une hypocalcémie, ce qui va entraîner une augmentation de la sécrétion de PTH (16). L’intérêt potentiel en thérapeutique est d’induire une sécrétion intermittente de PTH de manière à permettre son action anabolique (cf. supra). Ce concept se rapproche du concept opposé des calcimimétiques qui miment les effets d’une hypercalcémie et qui inhibent la sécrétion de PTH (17). Cette approche a ainsi permis la mise sur le marché du cinacalcet pour le traitement de l’hypercalcémie du cancer parathyroïdien ou de l’hyperparathyroïdie secondaire ou tertiaire des dialysés rénaux (18). Différents calcilytiques à administration orale sont actuellement en phase de développement I ou II avec des résultats qui concernent essentiellement leurs effets pour augmenter de manière dose-dépendante la sécrétion de PTH (19,20). De manière à permettre une stimulation intermittente de la sécrétion de PTH, la demi-vie de ces calcilytiques est habituellement courte de l’ordre de 4 à 5 heures, nécessitant une administration quotidienne. Le ronacaleret induit ainsi une sécrétion très rapide de PTH, avec des effets sur les marqueurs de la formation osseuse comparable à ceux de l’injection intermittente de PTH (20). Il existe une hypercalcémie transitoire avec des effets secondaires à type de nausées et de troubles digestifs (diarrhée, constipation), qui sont bien que considérés comme modérés, plus fréquents que dans le groupe placebo. Ces premiers résultats encouragent néanmoins à poursuivre les investigations pour la prévention de l’ostéoporose. Les biothérapies inhibant la résorption osseuse : La meilleure connaissance des mécanismes moléculaires de régulation des activités cellulaires du remodelage osseux (ostéoclastes et ostéoblastes) a conduit au développement d’agents thérapeutiques qui vont interagir spécifiquement sur ces différents facteurs de régulation. La première biothérapie prochainement disponible dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique concerne le dénosumab qui est un anti-corps anti-RANK ligand. D’autres biothérapies sont actuellement en développement, avec néanmoins des travaux qui sont nettement moins avancées que pour le dénosumab et encore au stade pré-clinique. Ces molécules sont ciblées sur les facteurs moléculaires de régulation de l’ostéoclaste induisant l’inhibition de sa formation, de sa différenciation et de son activité de résorption osseuse. Nous ne ferons que citer les inhibiteurs de la cathepsine K, des intégrines ou de la c-src kinase. Le dénosumab : Le système RANK/RANK ligand/ostéoprotégérine représente la principale voie de régulation de la différenciation ostéoclastique par l’ostéoblaste sous l’influence de différentes hormones ou facteurs de croissance (21). Le RANK ligand (RANKL) est un membre de la super-famille du TNF qui est exprimé sur la membrane des ostéoblastes ou de leurs précurseurs. RANKL inter-agi (en l’activant) avec le récepteur RANK qui est situé sur la membrane des précurseurs ostéoclastiques (figure 2). A l’état physiologique, cette liaison RANK/RANKL qui nécessite des contacts cellulaires entre d’une part les ostéoblastes ou les cellules stromales et d’autre part les précurseurs ostéoclastiques, induit l’activation et la différenciation de la lignée ostéoclastique et donc la résorption osseuse. Le 3ème acteur de cette voie de régulation est l’ostéoprotégérine qui est un récepteur soluble, également secrété par l’ostéoblaste et qui en se liant au RANKL va inhiber la liaison RANK/RANKL permettant ainsi la modulation par l’ostéoblaste de l’activité de résorption ostéoclastique. Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain anti-RANK ligand qui permet une inhibition sélective de la différenciation, de la prolifération et de l’activité des ostéoclastes. Il s’agit donc d’un inhibiteur très puissant de la résorption osseuse, utilisable en pratique sous forme d’une injection sous-cutanée semestrielle de 60 mg. Les premiers essais randomisés de phase II (22) ont permis de montrer que le dénosumab inhibait de manière comparable à l’alendronate, bien que plus rapidement, dès le 1er mois de traitement, les marqueurs de la résorption osseuse (diminution du CTX sérique de -90% vs -60% à 1 mois avec l’alendronate). Au plan densitométrique, les deux traitements permettait une augmentation significative de la DMO, discrètement plus marquée (de + 1% à la hanche et de + 1,1% aux vertèbres) avec le dénosumab qu’avec l’alendronate. De manière plus intéressante, les résultats de l’efficacité anti-fracturaire du dénosumab viennent d’être présentés au dernier congrès de l’American Society of Bone and Mineral Research (23). L’étude FREEDOM est un essai thérapeutique randomisé en double-aveugle de 3 ans comparant l’efficacité du dénosumab (60 mg sc/6mois) par rapport à un placebo dans la prévention des fractures chez 7 808 femmes ménopausées ostéoporotiques, âgées en moyenne de 72,3 ans (T-score vertébral moyen = -2,8). 82% à 84% des femmes recevant le placebo ou le dénosumab ont achevé les 3 ans de l’étude, avec une diminution significative de 68% des nouvelles FVs chez les femmes recevant le dénosumab par rapport au placebo (86 FsV (2,3%) dans le bras dénosumab vs 264 FVs (7,2%) dans le bras placebo). Il existait également une diminution significative de 20% des nouvelles FNVs (6,5% vs 8%) et de 40% des fractures de hanche (0,4% vs 1,2%) chez les femmes dans le bras dénosumab par rapport au bras placebo. A 3 ans, le gain densitométrique était de +9,2% aux vertèbres et de +6% à la hanche totale avec le dénosumab par rapport au placebo, avec une diminution significative du CTX sérique de 72% avec le dénosumab. Globalement, 25,1% et 25,8% des femmes ont rapporté des effets secondaires, respectivement dans le bras placebo et le bras dénosumab, dont 2,1% (81 femmes) et 2,4% (93 femmes) d’évènements graves ayant conduit à une sortie d’étude. Aucune différence entre les 2 groupes n’a été retrouvée pour la fréquence des cancers, des infections, des AVCs ou des accidents coronariens. Il s’agit donc de la 1ère biothérapie qui a démontré son efficacité dans la prévention de toutes les fractures majeures chez la femme âgée ostéoporotique avec une tolérance clinique qui sur la base de cette étude apparaît très satisfaisante. Sa disponibilité prochaine ne pourra que constituer une arme supplémentaire dans la prévention du risque de fracture, même si en l’absence d’étude comparative directe, il reste difficile d’affirmer que le dénosumab a une meilleure efficacité anti-fracturaire que les autres traitements actuellement disponibles. Les biothérapies augmentant la formation osseuse : Comme pour la fonction ostéoclastique, la meilleure connaissance des mécanismes de régulation de la fonction ostéoblastique, a conduit au développement de biothérapies qui stimulent la formation osseuse. L’identification de rares cas de mutations génique a permis de souligner l’importance cruciale de la voie de signalisation Wnt pour la régulation de la croissance, de la différenciation et de l’apoptose des ostéoblastes et de ses précurseurs (24). L’activation de cette voie de signalisation est induite par la liaison de Wnt à un récepteur à 7 domaines trans-membranaire (frizzled receptor) et aux low-density lipoprotein (LDL) receptor-related protein 5 et 6 (LRP5/6 co-récepteurs). Cette liaison induit par différentes interactions protéiques intra-cellulaires une inhibition de la glycogen synthase kinase 3 (GSK3) et la phosphorylation de b-catenin qui va transloquer dans le noyau et jouer le rôle d’un co-activateur de la transcription génique pour l’ostéoblaste et ses précurseurs stromals (figures 3a et b). Deux protéines régulatrices sécrétés par les ostéocytes (sclérostine, produit du gène SOSTet la famille des protéines Dickkopf (Dkk)), en bloquant LRP5 ou LRP6 vont empêcher l’accumulation de b-catenin et inhiber par conséquence l’ostéogénèse. Chez l’homme, les très rares situations de mutation délétion de LRP5 sont à l’origine d’une ostéoporose avec diminution de la DMO et majoration de la fragilité osseuse (25). A l’inverse la sur-expression de LRP5 induit un phénotype caractérisé par un niveau de masse osseuse très élevé (26) secondaire à l’augmentation de la formation ostéoblastique et la diminution de l’apoptose des ostéoblastes. Le rôle direct de la voie de signalisation Wnt est de plus sous-tendu par la modulation de l’activité ostéoblastique dans des modèles de souris transgénique présentant un inactivation ou au contraire une sur-expression des facteurs de régulation de Wnt. L’inhibition de la fonction ostéoblastique par les corticoïdes résulterait d’une augmentation de l’expression de Dkk1 entrainant une répression de la voie de signalisation Wnt/b-catenin dans l’ostéoblaste. Des travaux chez la ratte ovariectomisée ont montré que l’inhibition de GSK3 augmentait la formation osseuse et la résistance osseuse. Les travaux les plus actuels concernent ainsi le développement d’agents thérapeutiques spécifiquement ciblés pour agir sur les différentes étapes de la voie de signalisation de Wnt. Des anticorps anti-sclérostine ou anti-Dkk1 font l’objet d’une recherche intensive, encore au stade pré-clinique chez l’animal avec des résultats prometteurs pour augmenter la formation osseuse. De même, la R-spondine qui est une protéine qui active la voie Wnt et inhibe Dkk1 dans les précurseurs ostéoblastiques réduit la perte osseuse dans un modèle d’inflammation et d’ostéoporose chez la souris transgénique. Au total, la modulation de la voie de signalisation LRP/Wnt apparaît une voie de recherche prometteuse pour augmenter la formation osseuse. L’utilisation éventuelle dans un futur plus ou moins proche de ce type de biothérapie est néanmoins encore largement sous-tendue par la confirmation de leur effet positis sur l’ostéoblaste et surtout par la démonstration de leur inocuité chez l’humain. Bibliographie 1 – Shelly W, Draper MW, Krishnan V, Wong M, Jaffe RB. Selective estrogen receptor modulators: an update on recent clinical findings. Obstet Gynecol 2008; 63:163-81. 2 – Cheng WF, Lin HH, Torng PL et al. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and non-treated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol1997; 66-233-7. 3 - Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337:1641-7. 4 – Munster PN. Arzoxifene: the development and clinical outcome of an ideal SERM. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15:317-26. 5 – Cummings SR, Eastell R, Ensrud K et al. The effects of lasoxifene on fractures and breast cancer: 3-year results from the PEARL trial. J Bone Miner Res 2008; S81. 6 - Ronkin S, Northington R, Baracat E et al. Endometrial effects of bazedoxifene acetate, a novel selective estrogen receptor modulator, in postmenopausal women. Obstet Gynecol 2005; 105:1397-1404. 7 - Silverman SL, Christiansen C, Genant HK et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture riks in postmenopausal women with osteoporosis : results fron a 3-year, randomized, placebo- and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2008, in press. 8 – Komm BS, Kharode YP, Bodine PVN et al. Bazedoxifene acetate: a selective estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology 2005; 146:3999-4008. 9 - Kharode Y, Bodine PVM, Miller C et al. The pairing of a selective estrogen receptor modulator, bazedoxifene, with conjugated estrogens as a new paradigm for the treatment of menopausal symptoms and osteoporosis prevention. Endocrinology 2008; in press. 10 – Pickar J, Archer DF, Constantine G, Ronkin S, Speroff L. A double-blind, placebo-controlled, Phase III study of Bazedoxifene/conjugated estrogens in postmenopausal women: effects on endometrium. 89th Annual Meeting of the Endocrine Society 2007; P1-350. 11 – Arlot M, Meunier PJ, Boivin G et al. Differential effects of teriparatide and alendronate on bone remodeling in postmenopausal women assessed by histomorphometric parameters. J Bone Miner Res 2005; 20:1244-53. 12 - Dempster DW, Cosman F, Kurland ES et al. Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis : a paired biopsy study. J Bone Miner Res 2001; 16:1846-53. 13 - Neer RM, Arnaud CA, Zanchetta JR et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:1434-41. 14 - Lindsay R, Scheele WH, Neer RM et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Inter Med 2004; 164: 2024-30. 15 – Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2007; 146:326-39. 16 – Gowen M, Stroup GB, Dodds RA et al. Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulated parathyroid secretion and bone formation in osteopenic rats. J Clin Invest 2000; 105:1595-604. 17 - Brown EM. The calcium-sensing receptor: physiology, pathophysiology and CaR-based therapeutics. Subcell Biochem 2007; 45:139-67. 18 - Fishbane S, Shapiro WB, Corry DB et al. Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone: the ACHIEVE study results. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1718-25. 19 – Widler L, Gamse R, Seuwen K et al. A novel calcium-sensing receptor antagonist leads to dose-dependent transient release of parathyroid hormone after oral administration in healty volunteers – an initial proo-of-concept for a potential new class of anabolic osteoporosis therapeutics. J Bone Miner Res 2008; S49. 20 – Fitzpatrick LA, Brennan E, Kumar S et al. Ronacalcet, a novel calcium-sensing receptor antagonist, demonstrates potential as an oral administration bone-forming therapy in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 2008; S50. 21 – Yavropoulou MP, Yovos JG. Osteoclastogenesis – Current knowledge and future perspectives. J Musculoskelt Neuronal Interact 2008; 8:204-16. 22 – Brown JP, Deal C, de Gregorio LH et al. Effects of denosumab vs alendronate on bone turnover markers and bone mineral density changes at 12 moths based on baseline bone turnover. J Bone Miner Res 2008; S80. 23 – Cummings SR, McClung MR, Christiansen C et al. A phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral and hip fracture in women with osteoporosis: results from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res 2008; S80. 24 – Krshnana V, Bryant HU, MacDougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest 2006; 116:1202-9. 25 – Gong Y, Slee RB, Fukai N et al. LDL-receptor related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001; 107:513-23. 26 – Boyden LM, Mao J, Belskin J et al. High bone density due to a mutation of in LDL-related receptor protein 5. New Engl J Med 2002; 1513-21. Légendes des figures : Figure 1 : Structure biochimique des principaux SERMs Figure 2 : Régulation de la fonction ostéoclastique par la voie RANK/RANKL/Ostéoprotégérine ; action des anti-corps anti-RANKL Figure 3a : Voie de signalisation Wnt à l’état inactif du fait de la liaison de LRP5 et -6 aux protéines inhibitrices sclérostine ou Dkk. GSK3 est activée entraînant la dégradation protéosomique de b-catenin. Figure 3b : Voie de signalisation Wnt activée par la liaison du complexe Wnt/LRP5/6 entrainant par l’inhibition de GSK3, l’accumulation de b-catenin qui va activer la transcription génique après translocation dans le noyau cellulaire. QCM de Post-évaluation : QCM1 : Quel sont les effets des SERMs dans le cadre du traitement de l’ostéoporose ? 1 - Ils sont tous efficaces pour diminuer l’incidence des fractures vertébrales et périphériques 2 - Les dérivés du triphényléthylène ont un effet de type agoniste des estrogènes sur la sphère génito-urinaire 3- Ils ne doivent pas être associés aux estrogènes 4 - Le raloxifène augmente le risque thrombo-embolique veineux Réponses vraies : 2,3 4 Non, le raloxifène qui est le seul SERM disponible actuellement a démontré son efficacité pour réduire l’incidence des fractures vertébrales, mais non de celle des fractures non vertébrales. Parmi les SERMs en développement, certains comme le lasofoxifène seraient efficace pour diminuer le risque tant des fractures vertébrales que non vertébrales. Oui, tous les dérivés du triphényléthylène à ce jour étudié possèdent une action agoniste de celles des estrogènes plus ou moins marquées sur la sphère génito-urinaire. Ces effets expliquent l’arrêt des études de molécules comme le droloxifène ou l’idoxifène. Oui, à ce jour, aucun SERM ne peut être associé à un estrogène, essentiellement en raison de l’effet agoniste des estrogènes sur l’endomètre avec un risque d’hyperplasie, non modifié par le SERM. La bazedoxifène apparaît associé à un effet atrophiant marqué, ce qui autoriserait son association avec les estrogènes. Les essais cliniques en cours apparaissent encourageants. Oui, le raloxifène augmente le risque thrombo-embolique veineux. QCM2 : Quels sont les cibles thérapeutiques potentielles des nouveaux traitement de l’ostéoporose : 1 -Un agent thérapeutique qui stimulerait l’ostéoclastogénèse permettrait de réduire le risque de fracture 2 - L’hormone parathyroïdienne administré en continu augmente la formation osseuse 3 - Le récepteur sensible au calcium est une cible potentielle des traitements visant à augmenter la formation osseuse en bloquant son action 4 - I’inhibition de la liaison RANK/RANK ligand permet de bloquer la formation des ostéoclastes Réponses vraies : 3 et 4 Non, l’hyper-ostéoclastogénèse est à l’origine d’une augmentation de la résorption osseuse et donc de la perte osseuse. Les cibles des thérapeutiques visent au contraire à inhiber l’ostéoclastogénèse. Non, l’hormone parathyroïdienne lorsqu’elle est secrétée ou si elle était administrée en continu augmente la résorption osseuse. Ce n’est que lorsque son administration est intermittente (principe des injections journalières du fait de la demi-vie courte du tériparatide ou de la PTH 1-84) qu’elle est associée à un effet d’augmentation de la formation osseuse. Oui, c’est le principe des agents calcilytiques qui en bloquant le récepteur sensible au calcium vont mimer les effets d’une hypocalcémie, ce qui va être à l’origine d’une augmentation de la sécrétion de PTH par la cellule parathyroïdienne. Le but du traitement est ainsi d’entraîner une sécrétion intermittente de PTH permettant l’expression de son action anabolique. Oui, l’inhibition de la liaison RANK/RANKL (soit par l’ostéoprotégérine dans les conditions physiologiques, soit pharmacologiquement par les anticorps anti-RANKL) entraîne une inhibition de la différenciation des ostéoclastes. Docteur Florence Trémollieres Centre de ménopause Hôpital Paule de Viguier 330, avenue de Grande-Bretagne 31059 Toulouse cedex 9 |
