Induction et monitorage de l’ovulation en 1998
André HAZOUT
Unité AMP EYLAU.Clinique de la muette.Paris
Maternité A.Béclère.Clamart
A.R.C.E.F.A.R. Paris
Du Citrate de Clomiphène aux FSH recombinantes,l’induction de l’ovulation a connu plusieurs étapes dont la principale a été l’avènement des agonistes du GnRH pour la fécondation in vitro.
L’utilisation prochaine d’autres produits recombinants(LH et HCG)et des
antagonistes du GnRH vont encore bouleverser nos habitudes de prescription et de
surveillance de stimulations plus modérées .
En effet, un consensus semble se réaliser autour du concept de stimulations plus
modestes mais aussi efficaces en terme de grossesses afin d’éviter les grossesses
multiples de haut rang encore trop fréquentes.
Le coût économique de telles stimulations peut apparaître
élevé, mais les progrès réalisés tant dans la sélection des patientes à traiter que dans la
connaissance des produits utilisés devraient nous conduire à un meilleur rapport
qualité/prix.
Ce rapport implique un coût social à évaluer en permanence car en fait le médecin ne pourra plus se dispenser de planifier des stratégies thérapeutiques
en des termes qui ne peuvent être seulement médicaux.
Il reste que, dans certaines situations, le problème est de savoir si nous sommes
prêts à consentir le montant du surcoût impliqué par une nouvelle stratégie thérapeutique pour obtenir de meilleurs résultats.
CRITERES DE SELECTION:
L’âge ovarien est le meilleur argument pronostique;son évaluation a fait l’objet
de nombreuses publications.( Toner, Navot,Padilla et Garcia.....).
Le taux de FSH plasmatique en début de cycle est le paramètre le plus facile à évaluer et interpréter avant toute stimulation ovarienne:en effet nous connaissons depuis le travail de l’équipe de Norfolk en 1991 la valeur prédictive du taux de FSH .Ce dernier reflète plus fidèlement la fonction ovarienne que la réserve folliculaire mobilisable.
Néanmoins il y a quelques pièges à éviter dans l’interprétation des résultats:
- un taux d’Estradiol élevé peut coexister avec un taux de FSH normal et
masquer une authentique inssuffisance ovarienne.
- un taux de FSH normal peut précéder ou suivre un taux élevé qui garde
son caractère péjoratif malgré tout.
- enfin le taux de FSH peut être normal après la prise d’un produit médicamenteux
hypogonadotrope.
Ces réserves étant précisées, en dosage immunoenzymatique,un taux supérieur
à 10 UI/l laisse augurer des difficultés d’ovulation ,de stimulation ovarienne et en cas de grossesse une plus forte probabilité d’avortement précoce.
Le taux d’Estradiol plasmatique au 3° jour du cycle est un facteur prédictif à nos yeux aussi important que la FSH.
En effet, comme nous l’avons déjà souligné, un taux élevé (>
80pg/ml)est péjoratif et peut artificiellement masquer un taux élevé de FSH.
Smotrich et Licciardi (Nov. Dec.95)ont montré la valeur pronostique des taux
élevés au 3° jour d’un cycle.
Néanmoins il y a aussi des pièges à éviter quant à l’interprétation des résultats:
- il faut connaître les normes habituelles du laboratoire avant de conclure.
- il faut corréler ces taux à la LH plasmatique;une LH élevée dans les
syndromes d’ovaires plurifolliculaires est associée à une élévation de l’E2 et
aussi à une hyperprolactinémie.
- enfin il faut s’assurer que nous sommes bien au début d’un cycle et que
des métrorragies intempestives n’en ont pas imposé pour des règles.
Le taux de LH plasmatique,lorsqu’il est élevé (supérieur à 6),suggère un
syndrome d’ovaires plurifolliculaires plus aisé à identifier s’il s’accompagne des
stigmates cliniques habituels:acnée et/ou chute de cheveux,et/ou hyperpilosité....
La stimulation ovarienne prévue sera d’autant plus modérée que la LH sera élevée afin de limiter les risques d’hyperstimulations sévères.
Le taux d’Inhibine B au 3° jour vient, plus récemment,
compléter un bilan de réserve ovarienne tendant à optimaliser les résultats de nos stimulations:
En janvier 1997 D.B.Seifer publiait une série de 176 cycles pour 156 patientes
montrant clairement la valeur pronostique du taux d’Inhibine B d’un début de
cycle avant toute stimulation pour FIV.
Ses résultats suggèrent qu’un taux inférieur à 45pg/ml rend compte d’un plus
mauvais rendement de la stimulation et d’un taux de grossesses environ quatre fois moins élevé que pour un taux supérieur à
45pg/ml.(cf.tableau)
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INH B<
45pg/ml INH B>
45pg/ml p
------------------------------------------------------------------------------------------
n ampoules de gonado. 62,1±
3,9 42,8±
1,5 <
0,0001
E2 le jour de l’HCG 1636,8 2322,7
<
0,0001
n ovo. Rec./patiente 8±
1 12±
1 <
0,0002
Taux de fécondation 54,6 55,6 NS
Taux de clivage 80 90 NS
n embryons transf. 2;6 3,3
<
0,02
Taux de gross.clinique% 7 26 0.009
Taux de cycles annulés % 19 5 0.009
Taux d’avortement par Gross. 33 3 NS
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Il est intéressant de noter qu’il n’y a aucune corrélation entre le taux d’Inhibine B et les taux de FSH ou d’Estradiol du même jour.
Cette forme active de l’Inhibine,pourrait controler l’élévation de FSH initiant
chaque cycle par un mode d’action endocrine,mais aurait aussi une action de type paracrine sur la croissance et la maturation folliculaire ;
L’Inhibine B reflèterait ainsi la « qualité »folliculo-ovocytaire.
Les mécanismes intimes de cette régulation restent à démontrer.
LES PROTOCOLES DE STIMULATION:
Ils sont fonction du statut ovarien évalué comme sus-décrit.
Ils privilégieront l’utilisation des hormones recombinantes en se rappelant les
données de base suivantes:
- jusqu’à 13mms les récepteurs à la FSH au niveau des cellules de la
granulosa ne varient pas.
- au delà de cette taille les récepteurs augmentent de façon drastique.
- il existe dans le follicule humain une régulation par l’estradiol, de la secrétion des androgènes, secrétés par la thèque interne,de façon dose dépendante.(C.Gilling Smith.Human Reprod.aout 1997)
Les premières données concernant l’utilisation des FSH
recombinantes(rFSH) montrent une élévation modérée de l’Estradiol en milieu de stimulation;ce qui
confirme les notions sus décrites .
L’augmentation modeste de l’estradiol entraîne du même coup une faible secrétion des androgènes induits au niveau de la thèque interne indépendamment
de l’effet de la LH.
L’environnement ovocytaire ne peut que s’en trouver amélioré et les résultats
de la stimulation aussi.
Reste l’épineux problème du seuil de sensibilité à la FSH du follicule dominant.
Il est probablement différent pour chaque patiente(Index de masse corporelle)
et pour chaque follicule. C’est dire la difficulté de l’appréhender!
Il faudra donc tenir compte du poids ,de la taille, du statut ovarien et des antécédents avec des principes de base s’appuyant sur les notions physiologiques
dejà citées;
-- si nos patientes sont normo-ovulantes pourquoi stimuler hors FIV?:la plus
caricaturale des stimulations monoovulatoires reste le cycle spontané!!
-- si l’on doit stimuler,hors FIV,il faut utiliser d’emblée des doses modérées
plutôt biquotidiennes que quotidiennes,ce qui ne dispense pas d’une surveillance
attentive ,en sachant être patient.Cette conduite rationnelle n’est hélas pas toujours rentable en nombre d’ampoules utilisées si l’on a des difficultés à
trouver le seuil de sensibilité aux rFSH.
-- jusqu’à 13mm de diamètre un taux d’estradiol modéré ne doit pas nous engager à augmenter les doses de
rFSH.
-- après 13mm si la mobilisation folliculaire est suffisante il est préférable de
diminuer le nombre d’ampoules prescrites.(C’est rentable et économiseur
d’ampoules!!) Vous ferez du « step-down......en le sachant.
-- les critères de déclenchement de l’ovulation sont différents de ceux observés avec les gonadotrophines urinaires: 70 à 140 pg/ml et par follicule de 14 à 16 mms de diamètre moyen.
Les principes de la stimulation pour FIV ne changent pas mais le nombre d’ampoules de rFSH utilisées oui!
Ces produits sont onéreux mais l’utilisation prochaine des antagonistes du GnRH devrait conduire à consommer moins.
En effet plusieurs équipes ont déjà défini des schémas d’induction avec antagonistes du GnRH:(une ou plusieurs injections en fin de stimulation pour
éviter une augmentation prématurée et intempestive de LH).
L’utilisation du « doppler énergie »a permis récemment de définir des critères
vasculaires qui appartiennent aux follicules matures susceptibles de contenir les meilleurs ovocytes.
L’aide précieuse fournie par ces moyens ultrasoniques permettrait soit d’annuler un cycle mal engagé ,soit de rentabiliser au maximum recueil d’ovocytes,
qualité ovocytaire et embryonnaire.
Ainsi peu d’embryons transférés devrait donner de meilleurs résultats en terme
de grossesses évolutives en évacuant le douloureux problème des grossesses
multiples ,des réductions embryonnaires et autres accouchements prématurés
tant décriés!!
L’étude ultrasonique de l’endomètre fait bien entendu partie intégrante de la
surveillance. Les critères echographiques d’un endomètre apte à nider
ont depuis de nombreuses années été décrits par
Scher:
-aspect en grain de café ou de triple ligne circonscrivant une hyperclartésynonyme d’absence de décidualisation prématurée avant déclenchement de l’ovulation.
En cas de modification celle ci se fait de la périphérie à l’intérieur.
Scher décrit ainsi trois stades: Stade I idéal
Stade II échogéne en périphérie
Stade III :complètement échogène,le plus péjoratif.
Des tentatives d’études ultrasoniques vasculaires de l’endomètre en cycle
stimulé se sont révélées décevantes.
EN CONCLUSION:
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Les nouvelles gonadotrophines mises à notre
disposition, d’autres produits à venir nous permettront sans doute de stimuler plus modérément,
pour un résultat au moins équivalent .
Le coût élevé de telles molécules doit nous conduire à mieux cerner nos
indications et à mieux maîtriser la surveillance de nos traitements.
Néanmoins certaines situations nous conduiront à utiliser des protocoles peu économes d’ampoules et à un surcoût que nous nous devons d’évaluer dans un
contexte bien précis avant de traiter. C’est dorénavant aussi notre responsabilité
de médecin.
BIBLIOGRAPHIE:
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Toner JP et al: Basal FSH level is a better predictor of IVF performance than age. Fertil.Steril.1991; 55:784-91
Smotrich DB et al:Prognostic value of day 3 Estradiol on IVF
outcome.
Fertil.Steril.1995;64:1136-40
Licciardi et al: Day 3 Estradiol serum concentration as prognosticators
of ovarian stimulation response and pregnancy outcome in patients undergoing
IVF. Fertil.Steril.1995;64: 991-4
Seifer DB et al:Day 3 serum Inhibine B is predictive of assisted
reproducti-
ve technologies outcome.
Fertil.Steril.1997; 67:110-114.
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