Michelle Plachot, Jean Marc Mayenga, Joelle Belaisch-Allart

CHI Jean Rostand, 92311 Sèvres

L’insémination intra-utérine (IIU) a été proposée depuis plusieurs décennies dans la prise en charge des infertilités à trompes saines : masculines, cervicales et inexpliquées avec des résultats décevants qui ont jeté le discrédit sur la méthode. C’est paradoxalement depuis le développement des techniques d’AMP que les IIU connaissent un regain d’intérêt, grâce à l’usage de la stimulation de l’ovulation et de la préparation du sperme inspirées de la fécondation in vitro. L’association stimulation de l’ovulation et IIU représente désormais la première AMP à proposer en cas d’infertilité à trompes saines. Cependant, les résultats moyens des inséminations intra-utérines en France restent bas. Les résultats officiels provenant de la Commission Nationale de Médecine et de Biologie de la Reproduction pour 1996 et 1997 montrent que le taux de grossesse par cycle est de 10 % et le taux d'accouchement de l'ordre de 7 % (Mandelbaum, 2000). Si l'on compare ces chiffres bruts aux résultats de FIVNAT 1999 signalant par exemple 22.1 % de grossesses cliniques par cycle en cas d'infertilité inexpliquée (9) les résultats sont franchement en faveur des FIV.
Cependant une tentative d'IIU revient environ à 3000 francs tandis qu'une FIV revient à 15000 francs avec de plus une intervention (anesthésie générale ou locale) (Belaisch-Allart et coll, 2000).

• sélection des patients : choisir les bonnes indications, et éliminer les couples dont la qualité du sperme fait qu’ils relèvent davantage de la FIV ou de la microinjection (Karabinus et coll, 1997).
• stimulation de l’ovulation paucifolliculaire (et non mono ou multifolliculaire)
• administration de l’association citrate de clomifène hMG ou FSH qui fournit pour la majorité des auteurs les mêmes résultats que les hMG ou les FSH seules mais économise quelques ampoules de gonadotrophines.
• déclenchement par l’hCG lorsque le nombre de follicules est inférieur à 3 ou 4 et le taux d’oestradiol plasmatique inférieur à 1200-1500 pg/ml, sauf exception.
• pas plus de 6 cycles avec passage en FIV en cas d ‘échec
• préparation de sperme identique à celle de la FIV
• insémination réalisée 36 à 37h après le déclenchement de l’ovulation
• insémination avec 1 à 10 millions de spermatozoïdes mobiles.

a) l’infertilité masculine
Pour que les IIU soient efficaces en matière d’infertilité masculine, il faut respecter leurs limites. Si après préparation du sperme la concentration obtenue est inférieure à 1.106 il est préférable de passer directement à la FIV voire à l’ICSI. Le guide des bonnes pratiques rédigé par la CNMBR a rendu obligatoire le test de migration surive avant toute IIU : si après préparation on obtient moins de 500.000 spermatozoïdes mobiles, il n'est pas légal de procéder à une IIU. De même, une tératospermie confirmée supérieure à 80 % contre-indique l'IIU. En dessous de ce seuil, aucune différence dans les taux de grossesses n'a été rapportée . Les conclusions actuelles des "Evidence Based Medecine" sont que l'insémination améliore les taux de succès par rapport aux rapports programmés en cas d'hypofertilité masculine et que la stimulation de l'ovulation améliore les résultats des IIU si l'on exclut les stimulations par le citrate de clomifène.
Après échec de 4 IIU il est préférable de recourir à la FIV afin de s’assurer du pouvoir fécondant du sperme.

b) l’infertilité inexpliquée
Plusieurs méta analyses récentes confirment la supériorité de l’association stimulation de l’ovulation - IIU sur la stimulation seule en cas d’infertilité inexpliquée. Les taux de succès rapportés sont 1.3 % en l’absence de traitement, 3.8 % en cas d’IIU seule, 5.6 % après citrate de clomifène, 8.3 % en cas d’association citrate de clomifène IIU et 17 % en cas d’association hMG et IIU contre 20 % en cas de FIV. De plus, le coût d’une grossesse est estimé à 10.000 dollars si elle est obtenue par clomifène IIU, 17.000 dollars par hMG-IIU et 50 000 dollars par FIV ! (Goverde et coll, 2000).
Les recommandations actuelles des "Evidences Based Medecine" préconisent l'association stimulation de l'ovulation – insémination intra-utérine comme le premier traitement de l'infertilité inexpliquée.

Les résultats du centre d’AMP de l’Hôpital de Sèvres
Entre janvier 1997 et mars 2000 , les patientes ont bénéficié d’une stimulation de l’ovulation par citrate de clomifène (100 mg/j du 2ème au 6ème jour du cycle) et FSH recombinante 75 ou 150 unités les 6ème, 8ème, 10ème jours (75 unités si la patiente a moins de 30 ans à la première stimulation, 150 unités si la patiente a plus de 30 ans ou s'il n'y a eu qu'un seul follicule à la première stimulation) et du monitorage de l’ovulation par dosage d’oestradiol et LH et échographie à partir du 10ème jour du cycle. Il faut au moins 1 follicule supérieur à 18 mm pour que l’hCG soit administré et le cycle est annulé s’il y a plus de 3 follicules matures.
Sur 1107 IIU, 186 grossesses cliniques ont été obtenues soit 16.8 %, dont 152 évolutives, soit 82 % des grossesses obtenues et 13.7 % des IIU. Les meilleurs taux de succès sont obtenus dans les stérilités d’origine cervicale (20.5 %) puis dans l’ordre décroissant : masculine légère (16.9 %), inexpliquée (16.1 %) et endométriose à trompes saines (13.1 %), le plus mauvais taux s’observant dans les causes mixtes (11.3 %).
Les meilleurs résultats en terme de grossesses évolutives s’observent :

• lorsque le taux d’oestradiol le jour du déclenchement dépasse 1500 pg/ml. Paradoxalement le taux de grossesses multiples n’est pas significativement différent selon le taux d’oestradiol .
• lorsque l’on a 3 follicules ou plus (19.1 % avec 3-4 follicules, 20.9 % avec plus de 4 contre 14.9% avec 1 à 2 follicules . Le taux de grossesses gémellaires est plus élevé bien entendu avec 3 follicules ou plus (16.9 %). Paradoxalement, des grossesses triples s’observent avec moins de 500 pg/ml (2.3 %) ou avec 2 follicules (5.2 %) ce qui prouve qu’elles sont impossibles à éviter totalement.
• chez les femmes de moins de 35 ans (18.9 %) et vont en décroissant lorsque l’âge augmente (14.2 % entre 35 et 39 ans et 11.4 % à 40 ans et au delà).
• lors de la première tentative (20 %) contre 13.6 % à la 2ème tentative, 15.8 % à la 3ème et 13.7 % à la 4ème tentative.

L’association stimulation de l’ovulation - insémination intra-utérine représente à l’heure actuelle la première thérapeutique efficace à proposer en cas d’infertilité à trompes saines (après un test de survie) sous réserve d’une technicité correcte, et d'une association systématique à une stimulation de l'ovulation paucifolliculaire.

L’indication princeps de la FIV est l’absence ou l’altération des trompes qui représente aujourd’hui près de la moitié des tentatives (FIVNAT, 2000). Globalement, la stérilité tubaire isolée représente 30.3% des tentatives, la stérilité masculine 44%, l’endométriose 5.8% et la stérilité idiopathique, 19.2%. En l’absence de registre national de l’IIU, il est impossible de comparer l’IIU et la FIV dans les 3 derniers types d’indications.

Le registre FIVNAT 1999 donne les taux de grossesse en FIV en fonction de l’indication :

P<0.01

On constate que le taux de grossesse / ponction le plus bas est obtenu dans les indications masculines, mais que lorsque des fécondations sont obtenues, le taux de grossesse par transfert est identique à celui des autres groupes. Le meilleur taux de grossesse est obtenu dans les FIV-D, ce qui met en évidence le rôle de la qualité du sperme sur l’efficacité de la FIV. Quelle que soit l’indication, le taux de grossesse est supérieur en FIV par rapport au taux global de l’IIU en France (10% par cycle), ou à ceux de notre équipe (14 à 20% par cycle).

Le registre FIVNAT 1999 donne les taux de grossesse en ICSI en fonction de l’indication :

P<0.01

Les chiffres signalés par * reposent sur de petits effectifs et doivent être pris avec précaution. Les indications masculines isolées donnent le meilleur résultat comme on pouvait s’y attendre ; dans les autres cas un facteur féminin diminue légèrement l’efficacité en terme de grossesse par ponction et par transfert.

Lorsque le sperme est dit « borderline » le choix de la technique est souvent aléatoire et dans notre centre nous proposons aux patients de réaliser les 2 techniques lors de la première tentative. En effet, le choix de la technique d’AMP, FIV ou ICSI, dépend des paramètres spermatiques ou d’antécédents d’échecs de fécondation. Il n’existe pas de critères consensuels, et les décisions concernant les hommes ayant un spermogramme borderline sont souvent empiriques, conduisant soit à un échec total de fécondation en FIV, soit à la réalisation d’une ICSI non nécessaire. Nous avons réalisé une étude sur 59 couples dans laquelle les hommes ayant une OATS modérée et les couples ayant un échec antérieur de fécondation inexpliqué ont la moitié des ovocytes mis en FIV et l’autre moitié en ICSI.

Résultats

2 des 59 tentatives de FIV/ICSI ont conduit à un échec total de fécondation (3.4 %), 16 ont conduit à une fécondation en ICSI seul (27.1 %) et 41 à une fécondation dans les deux techniques (69.5 %).
Echec de fécondation en FIV et ICSI : un faible nombre d’ovocytes recueillis et un taux élevé d’ovocytes immatures expliquent l’échec chez ces 2 couples.
Fécondation en ICSI seul : les paramètres spermatiques moyens de ces patients étaient 26.5 millions/ml (3 à 145), 26.9 % spermatozoïdes mobiles (5 à 50 %), 70.8 % de formes anormales (36 à 88 %). Le taux de fécondation en ICSI était de 63 % (vs 0 % en FIV). En moyenne, 2.2 embryons ont été transférés, conduisant à 8 grossesses cliniques (50 %). Le taux d’implantation était de 24.3 %
Fécondation en FIV et ICSI : Bien que non statistiquement différents, tous les paramètres spermatiques étaient meilleurs dans ce groupe. Le taux de fécondation de l’ICSI (61.9 % des ovocytes microinjectés, et 55.8 % des ovocytes inclus en ICSI) était identique à celui de la FIV (59.7 %). Environ 80 % des embryons à J2 avaient une morphologie et un développement normaux dans les deux séries. Huit couples ont eu un transfert d’embryons de FIV et ont obtenu 4 grossesses (50 %). Neuf couples ont eu un transfert d’embryons d’ICSI et ont obtenu 2 grossesses (22.2 %). Vingt-quatre couples ont eu un transfert mixte et ont obtenu 9 grossesses (37.5 %).

Conclusion
Cette stratégie a permis (I) d’éviter 27 % d’échecs complets de FIV dans cette série, et (II) de diminuer le nombre d’ICSI dans les tentatives suivantes. FIV et ICSI devraient donc être réalisées sur les ovocytes d’une même cohorte, lors de la première tentative en cas de sperme borderline, ou après un échec inexpliqué de FIV.

Mandelbaum J., "Résultats nationaux des IAC" Journée BLEFCO, Paris 22 mars 2000.
Belaisch-Allart J., Mayenga J.M., Plachot M., Controverse : pour ou contre l’insémination intra-utérine intra-conjugale. Le pour. Reproduction humaine et hormones, 13, 491-496, 2000.
Goverde A, MC Donnel J, Vermeiden J, et coll, Intra-uterine insemination or in-vitro fertilization in idiopathic subfertility: a randomised trial and cost effectiveness analysis". Lancet, 355, 13-17, 2000.
Karabinus DS, Gelety TJ, The impact of sperm morphology evaluated by strict criteria on intrauterine insemination success. Fertil Steril, 67, 536- 541, 1997.