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Actuellement, un couple sur six consulte pour un désir d'enfant et un bilan clinique et biologique s'impose pour décider de la conduite thérapeutique en vue d'une assistance médicale à la procréation (AMP). De nouveaux marqueurs biologiques et/ou cliniques de l'infertilité féminine sont constamment étudiés pour évaluer chez la femme la réserve ovarienne, la facilité ou la difficulté de la stimulation ovarienne, la qualité ovocytaire, la qualité embryonnaire et la prédictivité de succès en assistance médicale à la procréation (AMP). Nous passerons en revue les plus utilisés de ces différents tests en indiquant leur importance diagnostique. Age L’âge est étroitement lié au succès des tentatives d’AMP. Dès 1996, Templeton et al. ont montré que les chances de succès décroissaient en fonction de l’âge des femmes à partir de 35 ans. La réserve ovarienne (RO) est considérée comme normale quand la stimulation avec des gonadotrophines exogènes permet d’obtenir 8 à 10 follicules permettant de retrouver un nombre équivalent d’ovocytes matures. Dans ces conditions les chances d’obtenir un bébé vivant à la naissance (seul témoin de succès des AMP) est plus important ( Fasouliotis et al. , 2000). FSH La FSH est une glycoprotéine synthétisée par l’antéhypophyse sous la dépendance de la LH-RH et du rétrocontrôle des taux circulants d’œstradi-ol, de progestérone et d’inhibine. La FSH permet le développement du follicule ovarien et son taux varie au cours du cycle menstruel. Le dosage sérique de la FSH fait partie du bilan de première intention dans l’étude de la réserve ovarienne. Dès l’apparition d’une ménopause ou d’une pré ménopause, les taux de FSH deviennent très élevés. Le dosage est effectué par une méthode immunométrique de type sandwich. La détermination de la FSH à J3 d’un cycle doit s’accompagner de valeurs de référence précises. En France les valeurs moyennes obtenues par les différents automates vont de 6,5 UI /ml à 8,5 UI/ml (contrôle national de qualité des biologistes, Taieb et al., 2001). La FSH de base a été utilisée de longue date et de nombreuses études ont tenté de lier son taux à J3 d’un cycle pour prédire la réponse ovarienne (Scott et al.,1989 ; Fanchin et al., 1994; Huyser et al., 1995 ; Licciardi et al., 1995 ; Smotrich et al., 1995 ; Balasch et al., 1996 ; Creus et al., 2000 ; Penarrubia et al., 2000 ; Akande et al., 2004 ; Erdem et al., 2004).Toutes ces études montrent une variabilité intercycles : il n'est pas toujours aisé d’in-terpréter des dosages de FSH en dessous de 10 ou 12 mUI/ml lors d’un cycle et supérieurs à 12 mUI/mL un autre cycle. La valeur péjorative d'un taux unique de FSH élevée a cependant été démontrée par Scott et al. , parmi 88 patientes ayant eu trois FIV en deux ans, la réponse ovarienne n'est pas meilleure dans les cycles où la FSH est basse par rapport aux cycles où la FSH est élevée. Le problème est dans le seuil limite qui est variable suivant la technique de dosage utilisé. Une étude de Roberts et al., 2005 montre un taux de 5% d’ex-clusions de cycles basés sur le taux de FSH et inadéquats. INHIBINE B L’inhibine B (INHB) est une hormone du groupe des TGF ß. Chez la femme l’inhibine B est produite sous le contrôle de la FSH par les cellules de la gran-ulosa.des petits follicules antraux de moins de 8 mm et par les follicules préantraux. Ces follicules appartiennent à la cohorte où sera recruté le follicule dominant. Le dosage de l’inhibine B a récemment été introduit pour évaluer la réserve ovarienne. Si les premières publications lui donnaient une excellente valeur prédictive, les travaux plus récents sont plus prudents quand à la prédictivité en terme de succès de la stimulation ovarienne , ceci est dû essentiellement aux difficultés de dosage de ce marqueur et à l’absence d’étalons internationaux (Balasch et al., 1996; Seifer et al., 1997;Hall et al., 1999; Creus et al., 2000; Fabregues et al., 2000 ; Penarrubia et al., 2000; Bancsi et al., 2002a; Fiçicioglu et al., 2003; Erdem et al., 2004). La technique de dosage est une technique Elisa sandwich. La concentration sérique de base mesurée à J3 d’un cycle si elle est supérieure à 45pg/ml a une valeur prédictive sur la réponse à la stimulation ovarienne et du taux de grossesses résultant d’un cycle d’AMP dans les 3 mois qui suivent le dosage (Hazout et al.). Cependant en terme de prédiction de grossesse et de mauvaise réponse à la stimulation, et comparé aux autres marqueurs, le dosage de l’inhibine est plus controversée (Hazout et al.). Son interprétation doit se baser sur la durée du cycle précédent qui si elle est inférieure à 28 jours entraine des valeurs faussement élevées pouvant donner lieu à un mauvais diagnostic . AMH L’hormone antimüllérienne (AMH) est le marqueur le plus récemment étudié. L'hormone anti-Müllérienne (AMH), ou Müllerian inhibiting substance (MIS), a été découverte par Alfred Jost dans les années 50. L’AMH est produite, après la naissance et en faible quantité, par les cellules de la granulosa des follicules ovariens en croissance. Elle a pour rôle principal de réprimer le développement des canaux de Müller, qui représentent l'ébauche de l'utérus, des trompes et de la partie supérieure du vagin chez la femme. L'AMH inhibe l'expression des enzymes de la stéroïdogenèse. Au niveau ovarien l'AMH inhibe la production d'aromatase par les cellules de la granulosa, et joue un rôle dans la régulation de la folliculogénèse en inhibant le recrutement folliculaire initial et en modulant la réponse folliculaire à la FSH lors du recrutement cyclique. L'AMH a été purifiée seulement en 1984 ; son gène a été cloné en 1986 et celui de son récepteur en 1994. L'activité biologique de l'hormone a longtemps été appréciée grâce à un test qualitatif reposant sur sa capacité à faire régresser des canaux de Müller de fœtus de rat in vitro. Plus récemment, un test quantitatif fondé sur l'inhibition de l'activité aromatase d'o-vaires fœtaux a été développé. Actuellement il existe une analyse immuno enzymatique de type sandwich (capture de l'AMH par un anticorps monoclonal, liaison d'un deuxième anticorps, fixation d'un conjugué, activité déterminée par addition d'un substrat chromogène, lecture colorimétrique). Les valeurs de l'AMH sont exprimées en ng/mL ou pmol/L (3.5 ng/mL= 25 pmol/L). L'AMH appartient à la superfamille du transforming growth factor (TGF-b) qui comprend de nombreux facteurs agissant sur la croissance et la diff é r e nciation cellulaire. L'AMH est une glycoprotéine dimérique dont les deux chaînes sont reliées par des ponts disulfure. Elle est synthétisée sous forme d'un précurseur qui nécessite un clivage protéolytique près de l'extrémité C-terminale pour acquérir une activité biologique. L'AMH dimère non clivée a une masse de 140 kD, seul le fragment C-terminal de 25 kD est biologique-ment actif, le fragment N-terminal potentialise l'activité biologique du fragment C-terminal au lieu de l'inhiber. Le site cellulaire où se produit le clivage protéolytique de la protéine est controversé soit dans la cellule productrice, soit au niveau des organes cibles. Chez la femme, Themmen et al. (2002) ont montré que les taux d'AMH étaient corrélés avec la réserve folliculaire qui détermine le taux de succès lors des tentatives d'AMP. Dans leur première étude chez des femmes volontaires ces auteurs ont montré que les taux sériques d'AMH diminuaient dans le temps, et qu'il existait une étroite corrélation entre ce taux et le nombre de follicules déterminés lors d'échographie trans-vaginale. Dans une seconde étude chez des patientes en protocole de stimulation ovarienne pour AMP, ils ont observé une bonne corrélation entre les taux sériques d'AMH et le nombre d'ovocytes ponctionnés et le succès de la tentative d'AMP. Dans une étude longitudinale parmi 41 femmes en pré-ménopause normoovulantes et 13 femmes ménopausées, De Vet et al. (2002) ont observé que les taux d'AMH diminuaient significativement au cours du temps (p < 0,001). Les concentrations d'AMH variaient de 2,1 ng/mL (écart 0,1-7,4 ng/mL) à 1,3 ng/mL (écart 0,0 - 5,0 ng/mL) entre les deux dosages successifs chez les femmes en pré-ménopause contrairement aux autres marqueurs de l'ovulation (FSH, inhibine B, estradiol). Les concentrations d'AMH sont corrélées avec le nombre de follicules antraux détectés à l'échographie et l'âge de la patiente, mais pas avec les taux de FSH ou d'inhibine B. Pour ces auteurs le dosage d'AMH représenterait un marqueur prédictif de l'âge ovarien. Dans une étude rétrospective sur des sérums congelés provenant de femmes ayant eu une tentative d'AMP, Seifer et al. (2002) ont montré l'intérêt des dosages d'AMH au 3e jour du cycle. Les 28 femmes ayant moins de 6 ovocytes ponctionnés présentaient des concentrations sériques d'AMH de 1,0 + 0,4 ng/mL. En comparaison les taux d'AMH chez les 79 patientes ayant plus de 11 ovocytes ponctionnés étaient 2 à 2,5 fois plus élevés (2,5 + 0,3 ng/mL). Ces données préliminaires montrent la relation possible entre le taux d'AMH au 3ème jour et le nombre d'ovocytes ponct i o n n é s . Dans une étude Fanchin et al. (2003) ont montré qu'un taux d'AMH au troisième jour du cycle était mieux corrélé avec le nombre de follicules antraux que les taux d'inhibine B ou de la FSH. Dans une publication récente, il s’est avéré possible de doser à n’importe quel jour du cycle le taux d’AMH (Fanchin et al. 2006). Hazout et al. (2005) ont montré la nette supériorité de l’AMH en terme de prédictivité de grossesse sur l’ensemble des autres marqueurs associés. Par ailleurs, il semblerait que le taux d’AMH soit un bon reflet de la qualité ovocytaire (Hazout et al., 2006). L’AMH est très augmentée dans le syndrome des ovaires polykystiques (Pigny et al., 2003 ; Laven et al., 2004 ; Piltonen et al., 2005 ; Dewailly et al., (2005). Estradiol L’estradiol est un marqueur de la maturation folliculaire. L’estradiol de base à J3 est un marqueur qui est difficile à apprécier mais qui reste nécessaire pour juger de la valeur de la FSH (rétrocontrôle). Seul un étalonnage et des techniques plus précises permettent de valoriser cet élément car dans cette zone de concentration, les valeurs peuvent varier de 1 à 4 selon la technique retenue par le laboratoire pratiquant le dosage. 10 études (Licciardi et al., 1995; Smotrich et al.,1995; Evers et al., 1998; Vazquez et al., 1998; Hall et al., 1999;Frattarelli et al., 2000; Penarrubia et al., 2000; Phophong et al.,2000; Mikkelsen et al., 2001; Ranieri et al., 2001; Bancsi et al.,2002a).ont essayé de mesurer la valeur prédictive de l’estradiol en AMP sans réellement la démontrer . On peut retenir cependant qu’une valeur de 50pg/ml est une valeur seuil à ne pas dépasser. Compte des Follicules antraux (AFC) Dans une méta analyse récente, Hendricks et al. ont évalué la valeur prédictive du décompte des follicules antraux en FIV en termes de réponse ovarienne à la stimulation et de chances de grossesse. Puis ces auteurs ont comparé les résultats à ceux issus de la métaanalyse de 32 études évaluant les dosages de FSH à J3. Le nombre de follicules antraux détectés par l’é-chographie est un bon marqueur de la réponse ovarienne à la stimulation, mais pas des chances de grossesse. Le nombre de follicules antraux a aussi une valeur pronostique plus importante que le dosage de FSH à J3 pour identifier les mauvaises répondeuses à la stimulation ovarienne. L’ensemble de ces travaux indiquent que le compte de follicules antraux à J3 est un marqueur prédictif de la réponse ovarienne et que sa place dans le bilan de la réserve ovarienne doit être préconisée. En conclusion : La bonne utilisation des tests de réserve ovarienne implique qu’aucun test à lui seul ne peut être retenu comme seul facteur prédictif, et que l’interpréta-tion des résultats des dosages hormonaux doit tenir compte de l’âge de la patiente et de la pathologie sous jacente. Bibliographie Bancsi LF, Broekmans FJ, Mol BW, Habbema JD and Te Velde ER (2003) Performance of basal fol- licle-stimulating hormone in the prediction of poor ovarian response and failure to become pregnant after in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertil Steril 79,1091–1100. Bancsi LF, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD and te Velde ER (2004a) Impact of repeated antral follicle counts on the prediction of poor ovarian response in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 81,35–41. Bancsi LF, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD and te Velde ER (2004) Predicting poor ovar ian response in IVF: use of repeat basal FSH measurement. J Reprod Med 49,187–194. 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