15 ans de DPI : Quels résultats ?

Introduction

     Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) est une forme très précoce de diagnostic anténatal. Des globules polaires ou des blastomères sont extraits d’ovocytes ou d’embryons, et analysés génétiquement, un transfert sélectif d’embryons non-atteints d’une affection donnée sont ensuite transférés. Deux types de DPI doivent être distingués : le DPI pour des patients présentant un haut risque de produire des embryons anormaux (porteurs d’une maladie monogénique ou d’une aberration chromosomique) (1) et le DPI pour dépistage d’aneuploïdie dans lequel l’intégrité d’un certain nombre de chromosomes-clés est vérifiée, en vue de tenter d’améliorer les chances de grossesses chez des patients présentant un faible taux de succès après PMA (2). Ce dernier type de DPI est appelé screening génétique préimplantatoire (PGS) dans le présent manuscrit. 

     Le premier DPI a été rapporté en 1990 par le groupe du Hammersmith Hospital à Londres (3). Depuis, le DPI et le PGS ont été progressivement introduits dans la pratique de différents centres dans le monde, mais le nombre de cycles réalisés reste encore limité. La source d’information la plus complète concernant l’activité en DPI et PGS a été fournie par le Consortium DPI de l’ESHRE (4-7). L’un des objectifs principaux du Consortium DPI/ESHRE, constitué lors du congrès annuel de l’ESHRE en 1997 à Edinburgh, fut de réunir des données détaillées sur la pratique du DPI. A cet effet, les centres pratiquant le DPI ont été invités à devenir membres et à fournir leurs données sur base volontaire, concernant les indications, les cycles de DPI, les grossesses obtenues et les enfants nés.

Dans la présente communication, nous résumerons les données principales les plus récentes du Consortium DPI/ESHRE (7) concernant les indications du DPI, certaines données concernant les cycles ainsi que celles sur les grossesses et les enfants. Deux groupes de données seront présentés et comparés lorsque nécessaire : 1) les données jusqu'en avril 2001 (période I, II et III) et 2) les données de mai 2001 à décembre 2001 (période IV). Les grossesses et les enfants provenant de ces cycles seront également inclus. 51 Centres sont membres du Consortium, mais seuls 36 ont envoyé leurs données.

Indications de prise en charge pour DPI (résumées dans les tables I et II)

Table I: Indications de prise en charge (7)

Table II: Indications pour anomalies chromosomiques (7)

     De l’examen de cette table, il apparaît clairement que les indications pour anomalies chromosomales ont changé drastiquement. En particulier, les indications pour anomalies numériques des chromosomes et le PGS ont triplé. La table III indique que la pratique du DPI pour un risque génétique augmenté, avec antécédents d’interruption de grossesse (TOP) ou objection à l’interruption de grossesse ont diminué en fréquence. Par ailleurs, il est clair que le PGS constitue actuellement une activité majeure en DPI.

Table III: Raisons de pratiquer le DPI (7)

     Les cas les plus souvent référés pour une maladie liée au sexe étaient le syndrome X fragile, la dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker et l’hémophilie. Pour des maladies autosomiques récessives, les cas les plus souvent référés étaient similaires entre les séries : mucoviscidose/absence congénitale du canal déférent, b-thalassémie et atrophie musculaire spinale (SMA). Parmi les maladies autosomiques dominantes, la dystrophie musculaire et la chorée de Huntington demeurent les deux principaux motifs de DPI.

Données sur les cycles

     Les résultats globaux des cycles de prélèvement I-III et IV sont disponibles sur le site web de l’ESHRE (http://www.eshre.com/). Les données concernant les anomalies chromosomiques, les maladies monogéniques, le PGS et la sélection du sexe pour raisons sociales sont également disponibles sur le site de l’ESHRE. La sélection du sexe pour raison sociale sera discutée dans un manuscrit séparé.

Pour les anomalies chromosomales, il y avait très peu de différence entre les deux séries. Les translocations réciproques représentaient le groupe le plus fréquent d’anomalies chromosomiques ; l’ICSI était le mode prédominant de fécondation, et la biopsie d’embryons au stade 8 blastomères, après ouverture de la zona au Tyrode acide était le mode de prélèvement privilégié. Un nombre moyen de 15 complexes cumulo-ovocytaires (COC) par cycle de prélèvement d’ovocytes (OR) avaient été collectés dans les séries I-III et IV ; le taux de fécondation (72 et 75%) ; la proportion d’embryons biopsiés pour diagnostic (88 et 89%), la proportion d’embryons biopsiés transférables (25 et 25%), les taux d’HCG positif (21 et 19%) et le taux de grossesse avec activité cardiaque positive (16 et 14%) par transfert, étaient similaires. Les taux de grossesse relativement peu élevés reflètent probablement le fait qu’une faible proportion d’embryons transférables limite le choix pour le transfert (environ un sur quatre embryons biopsiés dans chaque classe d’anomalie chromosomale, et seulement un sur cinq des embryons biopsiés pour les translocations réciproques).

     La situation la plus fréquente ou seule une détermination du sexe de l’embryon avait été effectuée dans les deux séries de données sont l’hémophilie A, la dystrophie musculaire de Duchenne, le retard mental lié à X et la dystrophie musculaire de Becker. La technique de FISH était essentiellement utilisée. Un taux de grossesse clinique de 17-19% par prélèvement d’ovocytes avait été obtenu. Pour ce qui concerne les maladies monogéniques, les principales indications pour maladies autosomiques récessives étaient la mucoviscidose, la b-thalassémie, SMA, l’anémie à cellules falciformes et l’épidermolyse bulleuse. Pour les maladies autosomiques dominantes, les indications habituelles en ordre de fréquence décroissante étaient la dystrophie myotonique, la maladie de Huntington, la maladie de Charcot-Marie-Tooth et le syndrome de Marfan. Le diagnostic spécifique pour maladie liée à l’X avait été effectué le plus souvent pour l’X fragile, la dystrophie musculaire du Duchenne et l’hémophilie A. Il est important de noter que pour certaines des maladies récessives et liées à l’X, seule la moitié des embryons était diagnostiquée comme transférable. Ceci réduit le choix d’embryons de bonne qualité morphologique pouvant être transférés. Dans les deux séries, une moyenne de 13 ovocytes avaient été collectés par prélèvement, la biopsie avait été effectuée avec succès dans 92% des embryons, le diagnostic était possible dans 86% des embryons biopsiés avec succès, environ 80% des cycles de prélèvements menaient à un transfert d’embryons et 20 à 21% de ces patientes présentaient une grossesse clinique.

     L’usage du PGS (DPI avec screening d’aneuploïdie) a augmenté considérablement. Le nombre moyen d’ovocytes collectés était de 13, le taux de fécondation de 71% à 73%, la proportion d’embryons biopsiés avec succès de 97 à 98%. Un diagnostic était obtenu dans 92% de tous les embryons biopsiés avec succès. Le PGS était effectué dans différentes circonstances, mais la majorité des cas relevaient de l’âge maternel avancé, des fausses-couches à répétition ou des échecs répétés de FIV. Plus récemment, il a également été appliqué dans certains indications masculines, comme des spermatozoïdes anormaux après analyse par FISH, des anomalies de la méiose, les oligo-asthéno-tératozoospermies et l’azoospermie. Le taux total de grossesse par cycle était de 20% dans les séries I-III mais seulement 9% dans la série IV. Ceci pourrait s’expliquer par le nombre réduit d’ovocytes recueillis. Dans le groupe des fausses-couches à répétition, le taux de grossesse était de 30%, alors qu’il était de 10% dans le groupe des échecs répétés de FIV.

Grossesses et enfants

Dans les séries I-III, un effort important à été réalisé pour établir une relation entre les cycles avec HCG positif et le suivi de grossesses et des enfants. Des données complètes n’étaient disponibles que pour 276 grossesses parmi les 537 enregistrées. 333 grossesses avaient résulté en la naissance de 315 bébés (175 enfants uniques, 128 jumeaux et 12 triplés). Des données concernant les grossesses et les bébés, comprenant les complications prénatales, les paramètres de naissance, les complications et les malformations sont très comparables avec celles obtenues dans les grossesses après ICSI (8). Nous noterons qu‘on observe 30% de grossesses multiples et donc leurs conséquences sur la prématurité et les poids de naissance.

     Un aspect important du DPI est le problème des erreurs diagnostiques, découvertes en pré- ou en postnatale : 3 erreurs diagnostiques ont été rapportées après DPI et FISH (une pour détermination du sexe, une trisomie 21 après PGS et une pour translocation réciproque). Le taux d’erreurs de diagnostic est donc de 2% (3 sur 145). Après DPI et PCR, 7 erreurs de diagnostic ont étés rapportées : deux pour sexing (pour rétinite pigmentaire et dystrophie musculaire de Duchenne), une pour b-thalassémie et pour dystrophie myotonique et trois pour mucoviscidose (une découverte en prénatal, et deux jumeaux qui se sont révélés porteurs à leur naissance, au lieu d’être homozygotes normaux). Le taux d’erreurs diagnostiques après PCR est donc de 8% (7 sur 85). Le taux global d’erreurs diagnostiques est en conséquence 10 sur 230 ou 4%.

Dans la série IV, le nombre de grossesses rapportées a augmenté en conséquence de l’accroissement de nombre de cycles rapportés. Un nouveau programme informatique a permis un meilleur contrôle des données des grossesses et de celles concernant les enfants. Les caractéristiques des grossesses (évolution, complications), des accouchements et concernant les enfants sont très comparables avec les données enregistrées sur les grandes séries de grossesses et enfants obtenus après ICSI. Malheureusement, trois erreurs de diagnostic ont à nouveaux été rapportées : une après FISH (45,X détecté par diagnostic anténatal après PGS et deux après DPI pour maladies monogéniques (polyneuropathie amyloïde, à la naissance et mucoviscidose à la naissance). Ceci nous donne un  taux total d’erreurs diagnostiques de 3 sur 136 (2,2% des fœtus testés); un sur 114 (0,9% des fœtus testés pour le FISH) et 2 sur 223 (0.9% des fœtus testés pour la PCR).

     Le Consortium DPI/ESHRE continuera à rassembler les données sur le DPI et cette banque de données sera étendue à l’étude de suivi des enfants nés après DPI. Les prochaines données (V) comprendront celles du premier janvier 2002 au 31 décembre 2002 et sont actuellement en préparation pour publication. Le Consortium a également édité des directives concernant le DPI (9).

Références

1.   Sermon K, Van Steirteghem A, Liebaers I. (2004) Preimplantation genetic diagnosis. Lancet 363, 1633-1641.

2.   Wilton L (2002) Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in early human embryos: a review. Prenat Diagn 22, 312-318.

3.   Handyside AH, Kontogianni EH, Hardy K, Winston RML. Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification (1990). Nature 344, 768-770.

4.   ESHRE PGD Consortium Steering Committee (1999) ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) Consortium: preliminary assessment of data from January 1997 to September 1998. Hum Reprod 14, 3138-3148.

5.   ESHRE PGD Consortium Steering Committee (2000) ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) Consortium: data collection II (May 2000). Hum Reprod 15, 2673-2683.

6.   ESHRE PGD Consortium Steering Committee (2001) ESHRE Preimplantation Genetic Diagnosis Consortium : data collection III (May 2001). Hum Reprod 17, 233-246.

7.   Sermon K, Moutou C, Harper J, Geraedts J, Scriven P, Wilton L, Magli MC, Michiels A, Viville S, De Bie C. ESHRE PGD Consortium data collection IV: May-December 2001. Hum Reprod, in press.

8.   Bonduelle M, Liebaers I, Deketelaere V, Derde M-P, Camus M, Devroey P, Van Steirteghem A. (2002) Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI (1991-1999) and of 2995 infants born after IVF (1983-1999). Hum Reprod, 17, 671-694.

9. Thornhill R, deDie-Smulders CE, Geraedts JP, Harper JC, Harton GL, Lavery SA,. Moutou C, Robinson MD, Schmutzler AG, Scriven PN, Sermon KD, and Wilton L. ESHRE PGD Consortium ‘Best practice guidelines for clinical preimplantation genetic diagnosis (PGD) and preimplantation genetic screening (PGS)’ Hum Reprod, in press.

Inge Liebaers

Centre de Génétique Médicale

Centre de Recherche en Reproduction et Génétique

Université Libre de Bruxelles Néerlandophone (Vrije Universiteit Brussel – VUB)