Antibiothérapie et nouvelles résistances : l'antibioprophylaxie per partum anti-streptocoque B provoque-t-elle des résistances bactériennes nouvelles ?

M. Blond et F. Gold

Eradiquer Streptococcus agalactiae, ou streptocoque du groupe B (SGB), par une antibioprophylaxie per partum est une stratégie qui a vu le jour au début des années 80, avec notamment la publication de Boyer et Gotoff en 1983 [1]. Ce n'est toutefois qu'une dizaine d'années plus tard, en 1992 puis 1996, que des recommandations nord-américaines ont formalisé une telle politique, offrant d'ailleurs deux stratégies différentes au choix des institutions et des cliniciens : l'une basée sur une culture vaginale prénatale systématique et/ou l'existence de facteurs de risque, l'autre uniquement basée sur les facteurs de risque de prématurité,

rupture prématurée des membranes avant terme,

durée d'ouverture de la poche des eaux > 18 heures,

élévation thermique maternelle > 38°C,

antécédent d'un enfant précédent atteint d'une infection néonatale précoce à SGB).

Dans les années suivantes, il a été démontré que cette politique était efficace [2], au point même de la qualifier de triomphale [3] ! ; l'approche par le dépistage systématique s'avérant 50 % plus efficace que l'approche par les seuls facteurs de risque. Il a parallèlement été estimé qu'avec une observance parfaite, le taux de femmes recevant des antibiotiques dans la période périnatale serait de 31 % avec la stratégie basée sur le dépistage et de 29 % avec la stratégie basée sur les facteurs de risque [4].

Plus récemment, des recommandations révisées ont été publiées par le CDC en 2002, sur la base du fait « qu'en dépit du déclin coïncidant avec les activités de prévention depuis les années 1990, l'infection à SGB reste une cause importante de mortalité et de morbidité » [5] : ces recommandations révisées reposent sur le seul dépistage universel par prélèvement vaginal et rectal chez toutes les femmes enceintes à 35-37 SA suivi d'une antibioprophylaxie per partum des femmes porteuses ; le taux de femmes recevant des antibiotiques dans la période périnatale dans cette stratégie étant estimé à 26,7 %. En France, des recommandations similaires ont été émises par l'ANAES en 2001 (tableau I).

Tableau I : recommandations ANAES 2001 [6]

Dès avant leur promulgation, on s'est interrogé sur les inconvénients et incertitudes de telles recommandations, et notamment sur les risques de sélection bactérienne secondaire à des politiques conduisant à prescrire une antibiothérapie périnatale à environ un quart des parturientes. C'est ce risque sélectif qui va être développé dans la suite de ce texte, en le subdivisant en 3 questions : y a-t-il un risque d'acquisition de résistance par le SGB lui-même ? Y a-t-il un risque d'émergence de bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiothérapies habituelles, et éventuellement d'augmentation du taux d'infection néonatale à ces germes ? Y a-t-il en conséquence un risque de déplacement des causes d'infection néonatale, aboutissant à une fausse diminution apparente de ces infections quand on se cantonne à la seule évaluation des infections à SGB ?

La résistance bactérienne du SGB

Une antibiothérapie périnatale préventive fréquemment administrée n'est pas sans questionner les auteurs vis-à-vis des résistances du SGB. C'est ainsi que parmi 6 centres universitaires américains, les taux de résistance sont passés : pour l'érythromycine, de 15 % en 1995 à 25,6% en 1997, et même 32 % en Californie ; et pour la clindamycine, de 3 % en 1996 à 9,8 % en 1998 [7]. Au sein de 30 centres situés aux Etats-Unis, 8 au Canada et 10 en Amérique latine, il est retrouvé en 1997 et 1999 plus de 25 % de résistance à l'érythromycine aux Etats-Unis et 14 % au Canada, ainsi que 7 % de résistance à la clindamycine aux Etats-Unis et au Canada, davantage encore pour le sérotype V ; mais pas de résistance en Amérique latine [8, 9]. Le taux de résistance à l'érythromycine est, selon une étude française, de 18 % en 2000 [10] ; et il est de 12 % en 1999 dans un centre universitaire allemand [11]. Dans de tels centres surveillés, il n'est toutefois pas retrouvé d'isolat de SGB résistant à la pénicilline. Ces résistances sont soulignées dans les recommandations américaines [5] et canadiennes [12].

L'émergence de bactéries à gram négatif résistantes et d'infections néonatales à ces germes

Ce risque reste pour le moment non quantifié chez les mères. Pour limiter ce grave inconvénient, nombre d'auteurs suggèrent d'utiliser plutôt la pénicilline G que l'ampicilline : le rapport de l'ANAES indique d'ailleurs que « le risque de sélection de bactéries résistantes existe de façon théorique, mais parait peu élevé avec 3 ou 4 injections de pénicilline » [6].

Qu'en est-il des infections néonatales à bactéries à gram négatif résistantes ? Dans la période récente, trois publications traitent spécifiquement de ce sujet.

L'étude de Towers et al. est menée prospectivement du 1.1.1997 au 31.12.2000 [13]. Tous les cas de septicémie précoce (<7 jours) confirmés par hémoculture, chez les nouveau-nés symptomatiques, ont été recensés ; les taux de résistance avant et après la publication des recommandations sont comparés. Vingt-six cas de septicémie sur 19891 accouchements, soit une incidence de 1,3 ‰, sont recensés. Il s'agit de 10 cas de sepsis à SGB et de 16 cas à d'autres micro-organismes. Le taux d'antibiothérapie per-partum était de 16,9 % en 1996 ; durant l'étude, il a été de 19,2 % en 1997, 24,8 % en 1998, 22,6 % en 1999, et 22,1 % en 2000. Parmi les 16 cas de septicémie à autres micro-organismes, 11 femmes avaient reçu des antibiotiques en per-partum, et 10 avaient des résistances aux antibiotiques administrés.

On pourrait croire que c'est à la suite de nombreuses injections, mais ce n'est pas toujours le cas : dans 5 des 11 cas, le nombre d'injections n'avait été que de 2 ou 3. Il y a eu un seul cas de résistance chez une femme n'ayant pas eu d'antibiothérapie per partum. Combinés avec les cas des 6 années précédentes, il y a eu au total en 10 ans 43 cas de septicémie à micro-organismes autres que SGB sur 49788 accouchements, soit 0,86 ‰ ; parmi eux, 26 mères avaient reçu des antibiotiques en anténatal, et 23 des 26 micro-organismes étaient résistants (88 %), comparés à seulement 3 des 17 cas (18 %) pour lesquels il n'y avait pas eu d'antibiothérapie (p < 0,00001).

Stoll et al. ont recensé [14] les sepsis précoces parmi les enfants nés dans 15 centres appartenant au NICHD (National Institute of Child and Human Development). Il n'y avait pas de diminution significative de l'incidence de ces sepsis entre 1991-1993 (19,3 ‰) et 1998-2000 (15 ‰). La majorité (60,7 %) de ces sepsis précoces étaient dus à des bacilles à gram négatif : E. Coli était le plus commun des pathogènes, comptant pour 44 % de toutes les infections. La comparaison entre 1991-1993 et 1998-2000 indiquait une chute de l'incidence des sepsis à SGB : 5,9 ‰ nouveau-nés de très faible poids de naissance versus 1,7 ‰ (p < 0,001) ; et parallèlement une augmentation des sepsis à E. Coli : 3,2 ‰ versus 6,8 ‰ (p= 0,004).

La sensibilité aux antibiotiques était connue pour 33 des 37 sepsis à E. Coli : 28 sur 33 (85 %) étaient résistants à l'ampicilline et un résistant à la gentamycine ; les mères des enfants ayant des souches résistantes à l'ampicilline avaient reçu significativement plus souvent de l'ampicilline en per-partum : 26 sur 28 (93) versus 1/5 (20 %), p = 0,01.

Alarcon et al. [15] ont repris les dossiers de tous les nouveau-nés ayant développé une infection précoce à E. Coli nés à la Maternité Lapaz Hospital à Madrid du 1er janvier 1992 au 31 décembre 2002 ; et ont comparé les données de trois périodes : 92-95, 96-98, et 99-02. Il y a eu au total 41 cas sur 84 612 naissances vivantes, avec un taux d'infection identique au cours des trois périodes : 0,56, 0,24 et 0,55 ‰ respectivement. La proportion d'E. Coli résistant à l'ampicilline a significativement augmenté chez les prématurés : 25 %, 100 %, 91 % ; mais pas chez les nouveau-nés à terme : 67 %, 50 %, 44 %. Les résultats globaux sont jugés plutôt rassurants par les auteurs, mais ils invitent à une plus grande prudence en ce qui concerne le groupe des nouveau-nés prématurés.

Le risque de déplacement des causes d'infection materno-fœtale : une fausse diminution des infections néonatales ?

Trois raisons principales peuvent faire soupçonner que le succès obtenu par l'antibioprophylaxie périnatale sur le SGB n'est pas aussi « triomphal » qu'on a bien voulu l'écrire.

Un changement dans l'épidémiologie des infections néonatales

Baltimore et al. ont recensé les sepsis dans 19 hôpitaux du Connecticut entre 1996 et 1999 : le taux d'infection précoce (< 7 jours de vie) à SGB est passé de 0,61 à 0,23 ‰ naissances ; le taux d'infection à autres micro-organismes est resté stable, compris entre 0,65 et 0,68 ‰ ; alors que le taux d'infection à E. Coli a augmenté, passant de 21 % des cas en 1996 à 58 % en 1998 [16]. De la même façon, Kaye et al. citent une étude réalisée à l'Université de Washington à Seattle montrant que le taux de sepsis à bacilles à gram négatif a doublé dans les 5 ans qui ont suivi l'introduction de l'antibioprophylaxie per partum, passant de 4,9 ‰ à 10,1 ‰ ; mais il y a eu seulement 1 cas de sepsis à SGB après cette introduction [17].

Une survenue plus tardive des signes d'infection materno-fœtale

Depuis les recommandations américaines sur l'utilisation de l'antibiothérapie per partum, la surveillance des sepsis précoces et tardifs à SGB réalisée dans 6 hôpitaux académiques de la région de Houston sur une période de 4 ans (1995-1999) montre une diminution des sepsis précoces, mais une augmentation des sepsis tardifs [18]. De la même façon, dans un service de Néonatologie espagnol, la mise en place en 1992 de l'antibioprophylaxie per partum a été suivie d'une augmentation des sepsis tardifs [19].

Une définition trop restrictive de l'infection materno-fœtale

En 1998, Schuchat et al. constatent qu'il est difficile d'interpréter les données des essais cliniques qui incluent une antibiothérapie prophylactique per partum et néonatale immédiate [20]. Cette antibiothérapie peut en effet négativer les cultures pratiquées chez les nouveau-nés alors qu'il existe bien un sepsis ; si donc l'on retient une définition restrictive du sepsis limitée aux cas avec hémoculture et/ou culture du LCR positive, ces enfants ne sont pas considérés comme infectés, et ceci fait décroître artificiellement les taux de sepsis dans les essais cliniques alors que la maladie n'est pas réellement prévenue.

Mais malheureusement la proportion d'enfants chez qui le traitement maternel a masqué ou retardé l'infection sans la prévenir chez le nouveau-né n'est pas connue. Si l'on s'en tient aux données de Bedford Russel et al., il y aurait un cas de sepsis pour 3 à 4 cas d'infection non septicémique [21]. En France, les données nationales de codage informatique montrent que les septicémies (hémoculture positive) à SBG représentent 18 % de tous les cas enregistrés comme infection à SGB ; ce qui indique qu'il y aurait 1 cas de septicémie pour 5 cas d'infection non documentée par hémoculture (?).

Il faut d'ailleurs souligner que l'antibioprophylaxie maternelle peut paradoxalement provoquer une escalade thérapeutique chez le nouveau-né, certains pédiatres pouvant être tentés de prescrire des antibiotiques aux enfants dont la mère en a reçus, alors même que la prophylaxie réduit le risque d'infection ! C'est ainsi que dans l'étude de Mercer et al. [22], la connaissance du statut maternel vis-à-vis du portage du SGB conduit à : une multiplication par 2,6 (75,1 versus 29,1 %) de l'antibiothérapie chez les prématurés ; une prolongation de l'antibiothérapie de 1,8 fois ; et qu'au total 45,3 % des prématurés reçoivent une antibiothérapie d'au moins 1 semaine lorsque le traitement a été institué chez la mère en per-partum.

Au total, l'analyse de l'impact des stratégies recommandées, effectuée à partir d'études portant sur plusieurs dizaines de milliers de naissances, suggère : une diminution des sepsis précoces à SGB, une augmentation des sepsis tardifs à SGB, une augmentation des infections à E. Coli, pas de réelle diminution des infections néonatales toutes bactéries confondues, et l'émergence d'infections à micro-organismes Ampi-R. Pour citer Eschenbach : « bien que ces données soient décourageantes, elles ne sont pas inattendues... D'autres stratégies de prévention sont nécessaires pour réduire les pathologies néonatales et les décès attribués à l'infection » [23]. Il est donc indispensable, alors même que nombre de publications portent exclusivement sur le SGB, de surveiller parallèlement les sepsis et les décès causés par d'autres micro-organismes que le SGB [24, 25].

Bibliographie

[1] BOYER KM, GADZALA CA, KELLY PD, GOTOFF SP. Selective intrapartum chemoprophylaxis of neonatal group B streptoccoccal early-onset disease III. J Infect Dis 1983 ; 148 : 810-5.

[2] SCHRAG SJ, ZYWICKI S, FARLEY MM, REINGOLD AL, HARRISON LH, LEFKOWITZ LB, et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. N Engl J Med 2000 ; 342 : 15-20.

[3] SCHUCHAT A. Group B streptococcal disease : from trials and tribulations to triumph and trepidation. Clin Infect Dis 2001 ; 33 : 751-6.

[4] SCHRAG SJ, ZELL ER, LYNFIELD R, ROOME A, ARNOLD KE, CRAIG AS, et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med 2002 ; 347 : 233-9 (Active Bacterial Core Surveillance Team).

[5] Center for disease control. Revision of guidelines for the prevention of perinatal group B streptococcal disease. JAMA 2002 ; 287(9) : 1106-7.

[6] Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé. Recommandations pour la pratique clinique (Prévention anténatale du risque infectieux bactérien néonatal précoce), rapport 136p. www.anaes.fr.

[7] LIN FY, AZIMI PH, WEISMAN LE, PHILIPS 3RD JB, REGAN J, CLARK P, et al. Antibiotic susceptibility profiles for group B streptococci isolated from neonates, 1995-1998. Clin Infect Dis 2000 ; 31 : 76-9.

[8] ANDREWS JI, DIEKEMA DJ, HUNTER SK, RHOMBERG PR, PFALLER MA, JONES RN, et al. Group B streptococci causing neonatal bloodstream infection : antimicrobial susceptibility and serotyping results from SENTRY centers in the Western Hemisphere. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 183 : 859-62.

[9] BLAND ML, VERMILLION ST, SOPER DE, AUSTIN M. Antibiotic resistance patterns of group B streptococci in late third-trimester rectovaginal cultures. Am J Obstet Gynecol 2001 ; 184 : 1125-6.

[10] FITOUSSI F, LOUKIL C, GROS I, CLERMONT O, MARIANI P, BONACORSI S, et al. Mechanisms of macrolide resistance in clinical group B streptococci isolated in France. Antimicrob Agents Chemother 2001 ; 45 : 1889-91.

[11] RUESS M, MULLER U, SANDER A, BERNER R. Antimicrobial susceptibility patterns of Streptococcus agalactiae in a German university hospital. Scand J Infect Dis 2000 ; 32 : 623-6.

[12] Canadian task force on preventive health care. Prevention of group B streptococcal infection in newborns : Recommendation statement from the Canadian Task Force on Preventive Health Care. CMAJ 2002 ; 166 : 928-30.

[13] TOWERS CV, BRIGGS GG. Antepartum use of antibiotics and early-onset neonatal sepsis : the next 4 years. Am J Obstet Gynecol 2002 ; 187 : 495-500.

[14] STOLL BJ, HANSEN N, FANAROFF AA, WRIGHT LL, CARLO WA, EHRENKRANZ RA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002 ; 347 : 240-7.

[15] ALARCON A, PENA P, SALAS S, SANCHA M, OMENACA F. Neonatal early onset Escherichia coli sepsis : trends in incidence in the era of intrapartum antimicrobial prophylaxis. Pediatr Infect Dis J 2004 ; 23 : 295-299.

[16] BALTIMORE RS, HUIE SM, MEEK JI, SCHUCHAT A, O'BRIEN KL. Early-onset neonatal sepsis in the era of group B streptococcal prevention. Pediatrics 2001 ; 108 : 1094-8.

[17] KAYE D. Gram-negative sepsis in neonates may be rising since start of GBS prophylaxis. Clin Infect Dis 2001 ; 32 : i-ii.

[18] WEISMAN LE, ADAMS KM, LODINGER BS. Is Late-Onset group B Streptococcal Disease in infants increasing ? 2000 Pediatric Academic societies and american academy of pediatric joint meeting, Boston, May 15 2000, Poster Session IV.

[19] HERVAS JA, BALLESTEROS F, ALOMAR A, GIL J, BENEDI VJ, ALBERTI S. Increase of Enterobacter in neonatal sepsis : a twenty-two-year study. Pediatr Infect Dis J 2001 ; 20 : 134-40.

[20] SCHUCHAT A. Epidemiology of group B streptococcal disease in the United States : shifting paradigms. Clin Microbiol Rev 1998 ; 11 : 497-513.

[21] BEDFORD RUSSEL AR, BREATHNACH A. SENDER P. Confirmed group B streptococcus infection : the tip of the iceberg. Arch Dis Child 2001 ; 84 : F140.

[22] MERCER BM, RAMSEY RD, SIBAI BM. Prenatal screening for group B Streptococcus. II. Impact of antepartum screening and prophylaxis on neonatal care. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 842-6.

[23] ESCHENBACH DA. Prevention of neonatal group B streptococcal infection. N Engl J Med 2002 ; 347 : 280-1.

[24] BLOND M-H., GOLD F., PIERRE F., QUENTIN R., AUJARD Y. Infection bactérienne néonatale par contamination materno-fœtale : pour un changement de paradigme ? 1re partie : dépistage de l'infection à streptococcus agalactiae : modalités et bilan des effets. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001 ; 30 : 521-531.

[25] BLOND M-H, POULAIN P, GOLD F, BINGEN E, WATIER H, QUENTIN R. Infection bactérienne materno-fœtale. EMC Gynécologie Obstétrique (sous presse).

* Service de Néonatologie, Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau, 26 avenue du Dr Arnold Netter, 75571 Paris Cedex 12.

** Service de Médecine Néonatale, CHU Clocheville, 49 bd Béranger, 37044 Tours Cedex 1.

L'antibioprophylaxie per partum de l'infection à SGB est recommandée :

• en cas de diagnostic de portage de SGB au cours de la grossesse, à distance ou non de l'accouchement ;

• en cas de bactériurie à SGB au cours de la grossesse ;

• en cas d'antécédent d'infection néonatale à SGB ;

• en l'absence de prélèvement vaginal de dépistage du SGB, si un des facteurs de risque suivants est présent : l'accouchement survient avant 37 SA, la durée de rupture des membranes est supérieure à 12 heures, la température maternelle dépasse 38°C au cours du travail.

L'antibioprophylaxie per partum de l'infection à SGB utilise la pénicilline G aux doses de 5 MUI puis 2,5 MUI en injection intraveineuse toutes les 4 heures jusqu'à l'expulsion ou l'amoxicilline en injection intraveineuse (2 g puis 1 g toutes les 4 h).

En cas d'allergie à la pénicilline, un antibiogramme est justifié en raison de la résistance de certaines souches de SGB aux macrolides : les alternatives sont l'érythromycine ou une céphalosporine malgré le risque d'allergie croisée.