Actualités thérapeutiques sur les impériosités et l'incontinence urinaire d'effort

Fabien DEMARIA*, Gérard AMARENCO**,
Jean-Louis BENIFLA*

Introduction

L'hyperactivité vésicale est responsable de symptômes urinaires tels que la pollakiurie, les impériosités conduisant à des fuites urinaires très invalidantes. À long terme, ce dysfonctionnement vésical peut menacer l'intégrité du haut appareil urinaire et ainsi la fonction rénale.

Cette hyperactivité vésicale relève de mécanismes lésionnels complexes tant au niveau du système nerveux central, entraînant un défaut d'inhibition
mictionnel ou une exagération du réflexe mictionnel (miction réflexe et automatique), qu'au niveau du système nerveux périphérique avec une hyperproduction d'influx afférents facilitant le réflexe mictionnel.

Le principe des thérapeutiques est de cibler la voie efférente du réflexe
mictionnel (activité du detrusor) et/ou la voie afférente périphérique viscérale somatique et autonome du réflexe mictionnel. Leur traitement repose sur la suppression des afférences sensitives pérennisant ou exacerbant le réflexe mictionnel excessif « épines irritatives » (traitements médicaux et rééducation), puis toujours sur l'essai des parasympathycolytiques (anticholinergiques atropiniques) pour stabiliser les pressions détrusoriennes. Ensuite, en cas d'échec, sur l'instillation intravésicale de dérivés vanilloïdes ou l'injection intradétrusorienne de toxine botulique A. En cas d'échec la neuromodulation indirecte (SPI) ou directe (racines sacrées). Et enfin, dans les cas rebelles, sur l'entérocystoplastie d'agrandissement.

L'incontinence urinaire d'effort, elle, relève de plusieurs mécanismes parfois intriqués. Les deux principaux sont l'hypermobilité cervico-uréthrale (théorie du hamac de De Lancey) et l'insuffisance sphinctérienne. Les principes thérapeutiques restent d'abord médicaux (œstrogénothérapie locale, la rééducation périnéo-sphinctérienne, les médicaments) puis chirurgicaux en cas d'échec.

Définitions

Les impériosités sont pour l'ICS un symptôme urinaire appelé "Increased daytime frequency". Elle correspond à une plainte décrite par le patient(e) comme une envie trop fréquente d'uriner pendant la journée. Au point de vue urodynamique, l'ICS définit une vessie hyperactive par le terme "Detrusor overactivity". Il s'agit d'une observation urodynamique caractérisée par une contraction involontaire du detrusor pendant la phase de
remplissage qui est spontanée ou provoquée.

L'incontinence urinaire d'effort définie par l'ICS par le terme "Stress urinary incontinence" est la plainte par le patient(e) de la perte d'urines lors d'efforts ou lors d'éternuements ou lors de la toux. Au point de vue urodynamique, l'ICS définit ce terme par « Urodynamic stress incontinence". Il s'agit d'un phénomène qui se produit pendant la phase de remplissage vésical par la perte involontaire des urines lors d'une augmentation de la pression abdominale, en l'absence de contraction du detrusor.

Rappel sur les récepteurs vésicaux

et sur le sphincter uréthral

Les récepteurs vésicaux muscariniques sont au nombre de 5 sous-types (M1-M5). Les récepteurs prédominant sur le muscle lisse vésical sont de 2 sous-types M2 (80 %) et M3. La stimulation par l'acéthycholine du sous-type M3 provoque l'hydrolyse des phosphoinositols permettant l'accumulation de calcium intracellulaire et ainsi la contraction vésicale. L'activation du sous-type M2 provoque l'inhibition de l'adenyl-cyclase et ainsi la contraction vésicale par inhibition indirecte du sympathique (récepteur ? -adrénergique). Cependant cette stimulation permet l'augmentation de l'adénosine monophosphate et la relaxation vésicale.Cr. chapple. urology 2000, 55 (Suppl 5A) : 33-46.

Le sphincter urétral est composé de 3 couches musculaires. Une couche longitudinale interne lisse composant en grande partie l'urètre, une fine couche musculaire lisse moyenne et une couche externe musculaire striée. L'innervation efférente extrinsèque est composée des 3 principales composantes du système nerveux périphérique : sympathique, parasympathique et somatique qui proviennent de 3 principaux nerfs : pelviens et pudendal (moelle sacrée) et hypogastrique (moelle lombaire). Les portions parasympathique (acéthycholinergique) et sympathique (adrénergique) innervent la couche longitudinale interne et circulaire moyenne du muscle lisse. La portion somatique innerve la couche striée externe.

Karl B. Thor, Urology 62 (Suppl 4A) : 3-9, 2003

Actualités thérapeutiques sur les impériosités

Les médicaments de référence de l'hyperactivité vésicale restent les anticholinergiques antimuscariniques. Ils sont antagonistes des récepteurs muscariniques (M1-M3). Leur rôle est d'atténuer la contraction du detrusor par fixation de l'acéthylcholine sur les récepteurs. Certains sont commercialisés et évalués depuis un certain temps tels que l'Oxybutynine (Ditropan®, Driptane®), la Toltérodine (Détrusitol®) et le Chlorure de trospium (Céris®). D'autres font partie d'essais pharmaco-cliniques et par conséquent ne sont pas encore commercialisés, la Darifénacine, la Solifénacine et la Fésotérodine. Il existe aussi d'autres anticholinergiques comme la Propantheline (Probanthine®).

D'autres classes thérapeutiques sont utilisées. Les antispasmodiques musculotropes (FLAVOXATE). L'Urispas® en est le chef de file. Il n'a pas d'effet anticholinergique. Son action est anticalcique et son rôle est d'inhiber les phosphodiestérases. Les analogues synthétiques de l'hormone antidiurétique (DESMOPRESSINE), dont le chef de file est le Minirin®, ont une action antidiurétique avec un effet inhibiteur central de l'activité vésicale. Leur risque est l'hyponatrémie majeure. Les antidépresseurs tricycliques (IMIPRAMINE, Tofranil®), par leur action antimuscarinique périphérique et leur action centrale diminue la recapture de la sérotonine et diminue l'activité détrusorienne. Leurs effets secondaires sont cardio-vasculaires notamment chez les sujets âgés. Les activateurs des canaux potassiques entraînent une hyperpolarisation membranaire des cellules musculaires lisses et ainsi inhibent la contraction du muscle lisse. Cependant leur affinité cardio-vasculaire est supérieure à celle du détrusor. Leurs effets secondaires cardio-vasculaires sont trop important pour être utilisés en pratique quotidienne. Il s'agit donc d'une voie de recherche. Les substances vanilloïdes qui sont utilisées en instillation intra-vésicale, ont une action neurotoxique locale et spécifique sur les fibres C. Elles suppriment les afférences du réflexe mictionnel. Dans cette classe thérapeutique, on en compte deux. La Capsaïcine, qui est un extrait naturel de piment rouge mexicain. L'instillation est effectuée après une vidange vésicale (100 ml de capsaïcine à 1 ou 2 mmol/l dilués dans l'éthanol à 30 %, sont administrés en 2 à 3 minutes, laissés 30 minutes et évacués par sondage). La Résinifératoxine, extraite de certaines espèces de cactus possède une action désensibilisante sur les afférences amyéliniques C. Son action est 1 000 fois supérieure à celle de la capsaïcine. Elle est administrée à plus faible dose réduisant les effets secondaires. Cependant, elle n'est pas utilisée en France. La toxine botulique A, produite par Clostridium botulinium possède une action bloquante de la transmission de l'influx dans le système nerveux parasympathique. Son administration se fait sous contrôle cystoscopique. L'injection est réalisée sur plusieurs sites (30) du détrusor répartis de façon symétrique en épargnant le trigone à la dose de 200 à 300 UI de Botox®. Cette thérapeutique est proposée aux patients réfractaires aux autres thérapeutiques. Elle implique la réalisation de sondages intermittents (vessie rendue rétentionniste). La tolérance générale et locale de cette molécule est bonne. La neuromodulation est le dernier des traitements médicaux. Celle-ci est soit indirecte par stimulation du sciatique poplité interne, 20 minutes deux fois par jour (TENS ECO), ou directe par stimulation des racines sacrées S3.

En cas d'échec de toutes ces thérapeutiques et de régimes à hautes pressions intra-vésicales, il faut savoir proposer un traitement chirurgical qui consiste en une entérocystoplastie d'agrandissement.

Les Résultats

De nouvelles molécules anticholinergiques sont développées dans le but d'améliorer la sélectivité sur le detrusor et donc de diminuer leurs effets secondaires. Une étude récente multicentrique de 561 patients, ramdomisée en double aveugle, placebo vs Darifénacine à la posologie respectivement de 7,5 mg et 15 mg montre par rapport au placebo une amélioration : de la fréquence des mictions (p < 0,001 ; p < 0,001), de la capacité vésicale
(p < 0,040 ; p < 0,001), de la fréquence des urgences (p < 0,001 ; p = 0,005), de la sévérité des urgences (p < 0,001 ; p = 0,002), du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire amenant à se changer (p < 0,001 ; p = 0,002) et une réduction du nombre de réveils nocturnes dus à l'hyperactivité vésicale (NS). Cependant les mêmes effets secondaires persistent tels que la sensation de bouche sèche (modéré à sévère) et la constipation. Il n'est pas retrouvé de trouble de la vision ni d'effet cardiaque.

La Fésotérodine a, elle, été évaluée dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo. Six groupes ont été constitués : Fésotérodine 4, 8, 12, 20 et 28 mg, avec dans chaque groupe : 6 sujets Fésotérodine, 2 placebo. Plus la posologie de cette molécule est élevée plus il existe des effets secondaires (bouche sèche et trouble du rythme), plus le volume résiduel post-mictionnel est élevé par hyper-relaxation du detrusor.

La Solifénacine a été évaluée dans une étude multicentrique (98 centres), randomisée de 1077 patients : 279 (Solifénacine 5 mg), 269 (Solifénacine 10 mg), 266 (Toltérodine 2,2 mg), 267 (placebo). De cette étude ressort que la Solifénacine 5 et 10 mg a une action supérieure au placebo et à la Toltérodine. Cette efficacité est démontrée en 4 semaines, avec une augmentation du volume uriné/24 heures, une diminution des épisodes d'urgences et une diminution du nombres des mictions. On compte 3 % d'arrêt du traitement pour effets secondaires qui sont notamment la sècheresse buccale (5 % placebo, 14 % Solifénacine 5 mg, 21 % Solifénacine 10 mg, 17 % Toltérodine (p < 0,001 vs placebo)).

Actualités thérapeutiques

sur l'incontinence urinaire d'effort

En premier lieu il est recommandé de proposer à la patiente de commencer par la rééducation périnéo-sphinctérienne. Ensuite en cas d'échec il peut être proposé un traitement médicamenteux. Plusieurs classes thérapeutiques ont été essayées avec plus ou moins de succès : les a et b -bloquants, les a -mimétiques, l'oestrogénothérapie orale et locale et enfin récemment la duloxétine (yentreve®).

Enfin en cas d'échec des traitements médicamenteux, un traitement chirurgical peut être envisagé. Le traitement de référence devient le soutènement sous-urétral soit par voie rétro-pubienne du vagin vers le pubis (TVT) ou du pubis vers le vagin (SPARC). D'autres auteurs, pour éviter les plaies
vésicales per-opératoires ont proposé cette pose en pré-pubien (Boulanger). Récemment une autre voie a été utilisée avec succès en réduisant la morbidité per-opératoire avec une efficacité identique : le soutènement sous-
urétral par le trou obturateur, soit de dehors en dedans (Delorme) ou plus récemment de dedans en dehors (De Leval). D'autres techniques ont été développées, notamment en cas d'insuffisance sphinctérienne à type d'injection péri-urétrale soit par les macroplastiques ou l'acide hyaluronique (Zuidex®).

Les résultats

Les agonistes a sont nombreux (éphédrine, noréphédrine, phénylpropanolamine (PPA), norphényléphrine, midodrine, méthoxamine...). L'Éphédrine et PPA sont les molécules les mieux évaluées. Ils se prescrivent à la dose de 25 à 50 mg, 3 à 4 fois/j et 50 à 100 mg 2 à 3 fois/j respectivement. Cependant ils ont de nombreux effets secondaires (troubles du sommeil,
palpitations, tremblements, céphalées...). Le PPA a été retiré du marché en 2000, car incriminé dans des accidents vasculaires cérébraux. La Midodrine et Méthoxamine sont eux, non recommandés pour utilisation de routine. Quelques études ont montré une amélioration des symptômes en cas d'associations PPA + œstrogènes. Les antagonistes a ou b -bloquants (Propanolol) sont rapportés dans 2 études comme ayant un bénéfice sur l'IUE, cependant ces études sont non randomisées. Les agonistes ? devraient provoquer une relaxation du sphincter lisse, cependant 2 études randomisées montrent une amélioration significative des symptômes IUE. Le clenbuterol vs placebo montre une amélioration de 73 % vs 55 % respectivement, avec une
augmentation significative de la pression de clôture. Le clenbuterol seul vs rééducation seule ou thérapies combinées montre une amélioration de 76,9 % vs 52,6 % et 89,5 % respectivement. Les œstrogènes qu'ils soient pris oralement ou localement ne montrent pas de différence dans les études randomisées comparés à un groupe placebo. Cependant ils apportent des bénéfices subjectifs en améliorant plutôt les symptômes d'urgences et de
fréquences. Bien qu'ils soient très prescrits, les œstrogènes locaux améliorent la qualité de vie mais n'améliorent pas de façon évidente les symptômes
d'incontinence, sauf s'ils sont associés à un sympathomimétique qui potentialise la contraction du muscle lisse urétral. Le dernier médicament qui vient d'avoir l'AMM en Europe, est la Duloxetine (Yentreve®). Il s'agit d'un
inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il augmente la contractilité du muscle strié urétral via la stimulation du motoneurone ?-1 du nerf pudendal et des récepteurs 5-H-2 adrénergiques. Il
augmente la capacité vésicale et l'activité du sphincter strié de l'urètre. Ainsi il permet une diminution des épisodes IUE de 50 % dans le groupe Duloxetine vs 27 % dans le groupe placebo. Dans toutes les études
randomisées publiées à ce jour, il existe une décroissance significative de la fréquence des épisodes d'IUE dans le groupe Duloxetine vs placebo, avec amélioration des scores de qualité de vie sur l'incontinence (I-QOL) dans le groupe Duloxetine vs placebo. Cette efficacité est dose-dépendante, avec augmentation des effets secondaires en fonction de la dose.

KB. Thor. Int J Gynecol Obstet 2004, 86 Suppl. 1 : S38-S52.

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Hôpital Rothschild 33, Boulevard de Picpus 75012 Paris

* service de gynécologie-obstétrique

** service de rééducation neurologique et d'explorations périnéales

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