Department of Molecular and Clinical Endocrinology and Oncology "Federico II" University of Naples Italy.

Métabolisme osseux et déficit de la GH chez l’enfant

Chez les enfants qui présentent un déficit de la GH, la croissance osseuse longitudinale est réduite en comparaison à celle des enfants normaux du même âge, avec au final une taille insuffisante. Le déficit de GH induit des effets négatifs aussi sur le façonnement osseux, en effet les enfants déficients en GH montrent une réduction de la masse osseuse, qui est indépendante de la taille corporelle, qui semblerait être lié au ralentissement de la phase de formation du refaçonnement osseux. Pendant l’enfance les concentrations sériques d’ostéocalcine, du propeptide aminoterminal du procollagène de type III (PIIINP) changent avec l’âge par rapport à la vitesse de croissance. Les niveaux les plus élevés s’observent dans les deux premières années de la vie et durant la puberté avec une augmentation plus précoce chez les femmes que chez les hommes (6). Les nivaux basaux et circadien des marqueurs de la formation osseuse sont réduits dans les enfants avec GHD, ceci reflète probablement une réduction du turn-over et de la formation osseuse. Pendant le traitement avec la GH les niveaux d’ostéocalcine, de PIIINP et de phosphatase alcaline augmentent progressivement, ces augmentations sont liées aux modifications de la vitesse de croissance après 1 an de thérapie (6-7). Pour ces raisons on en déduit que ceux paramètres peuvent être d’utiles marqueurs pour prédire la vitesse de croissance lors d’un traitement à long terme avec la GH. Une réduction de la densité osseuse est communément relevée chez les enfants avec GHD et apparaît être imputable à une réduction de la formation plutôt qu’à une augmentation de la réabsorption osseuse. En effet, la GH en plus de ses effets sur la croissance linéaire, exerce un rôle très important dans la réalisation du pic de masse osseuse, qui normalement se passe aux environs de 18-20 an (6). Il est connu que pendant l’enfance et l’adolescence une correcte apposition semble être important pour une normale réalisation du pic de masse osseuse, qui représente le plus grand déterminant de l’apparition d’ostéopénie et/ou ostéoporose pendant l’âge adulte. Par conséquent le déficit de la GH est directement impliqué dans le développement de l’ostéopénie chez les enfants avec GHD à cause de la réduction de la formation osseuse et du retard dans la réalisation du pic de masse osseuse (6). La GHD déclaré à l’âge de la puberté semble être lié, comme le GHD dans l’âge adulte, à une sévère ostéopénie et à un plus grand risque d’ostéoporose pendant la vie adulte. Il a été démontré que la thérapie avec la GH cause une récupération significative, mais non totale de la densité osseuse chez les enfants avec GHD, mais prévient une ultérieure aggravation de l’ostéopenie. En effet, il a été démontré que l’accroissement de la masse osseuse soit au niveau radial soit au niveau du rachis lombaire était plus grande de celui en hauteur, suggérant un effet spécifique de la GH dans la progression à la réalisation du pic de masse osseuse. On a démontré, d’autre part, que la densité osseuse augmente graduellement pendant le traitement avec la GH jusqu’à obtenir des valeurs normales chez des enfants qui recevaient la thérapie avec GH pendant au moins 56-58 mois (6-7). Même l’état d’hypogonadisme pré-pubertaire peut être associé à l’ostéopénie chez les enfants avec GHD, par conséquent le début et la durée de la puberté représentent des facteurs très important dans la réalisation du pic de masse osseuse. Par conséquent chez les enfants déficitaires en GH le suivi de la masse osseuse est à conseiller pendant le traitement avec GH et après la fin de la croissance linéaire. Le traitement avec GH devra donc être poursuivi jusqu’à ce que l’on obtienne un pic de masse osseuse approprié (6) et non être suspendu par l’obtention de la taille finale.

Les patients adultes avec GHD présentent une significative réduction de la densité minérale osseuse (DMO) surtout au niveau du tissu trabécolaire avec une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques au niveau de la colonne vertébrale (3,7,8). En ce qui concerne les marqueurs de formation et ceux de réabsorption osseuse ont été rapportés réduit, augmenté ou normaux chez ces patients (3). De récentes études ont démontré que des patients soit avec déficit hypophysaire multiple soit des patients avec déficit de GH isolé présentent une réduction de la masse osseuse et des marqueurs biochimiques de turnover osseux, confirmant que le déficit de GH pour soi développe un rôle important dans le refaçonnement osseux (3,7,8). De plus il a été étudié que plus le déficit de la GH est sévère, plus grand est la compromis de la densité osseuse (9). Comme chez l’enfant, aussi chez l’adulte déficitaire en GH la thérapie substitutive avec GH possède un effet important sur le métabolisme osseux. En effet, soit les marqueurs de formation soit ceux de réabsorption augment déjà après six mois de thérapie, alors qu’ une augmentation du contenu et de la densité minérale osseuse résulte seulement après une thérapie à long terme (3,7,8). Pendant les premiers mois de thérapie on peut même observer une faible réduction de la masse osseuse, probablement qui est due à une forte augmentation initiale de l’espace de refaçonnement. Par conséquent on peut déduire que la GH possède sur le tissus osseux un effet biphasique, avec une action initiale prédominante sur le réabsorption osseux et une stimulation suivant qui induit sur les mécanismes de formation et d’induction de l’augmentation de la masse osseuse aprés 12-24 mois de traitement (3). Les effets de la GH sur le turnover et sur la masse osseuse semblent moins importants chez les patients avec un déficit de GH déclaré à l’âge adulte par rapport à ceux qui présentent un déficit de la GH manifesté dans l’âge pédiatrique. Ceci est probablement dû à la réalisation d’un pic normale de masse osseuse dans les patients qui acquièrent le déficit de GH à l’âge adulte (3,7,8). Récemment il a été démontré que la sensibilité au traitement avec GH change par rapport au sexe. En effet, il a été démontré que les hommes sont plus sensibles que les femmes au traitement à la GH car ils présentent une amélioration de la composition corporelle, du métabolisme lipidique et de la masse osseuse (10).Par conséquent le choix des doses doit tenir compte non seulement de l’âge des patients, il faut considérer le déclin physiologique du nivaux de la GH avec le temps, mais même du sexe, si l’on veut obtenir des résultats optimum pour les femmes.

Au cour des années il a été mis en évidence de plus en plus l’effet bienfaisant de la thérapie par la GH sur le tissu osseux, mai non seulement dans les patients déficitaire en GH mais aussi chez les patients atteins d’autres pathologies. En effet il a été conduit des études sur l’effet de la GH dans d’autres conditions comme le vieillissement, l’ostéoporose et l’insuffisance rénale.
En ce qui concerne le vieillissement il est connu que la DMO se réduit avec le temps, en général la réduction commence à peu près à la fin de cinquantaine et s’accompagne  par une augmentation de l’incidence de fractures et donc prend une grande importance clinique. On a été suggéré que la réduction de la DMO est probablement due, au moins en partie, au déclin simultané de la sécrétion de GH qui s’observe pendant le vieillissement (3). En effet, chez les personnes âgées des deux sexes la DMO est lié aux niveaux de l’IGF-I et à la concentration intégrée de la GH dans la journée. Plusieurs études ont démontré que le traitement avec GH chez les sujets âgés sains peut induire une augmentation des marqueurs soit de formation soit de réabsorption osseuse (3). De plus il a été mentionné une augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire et au niveau du fémur pour les femmes âgées qui étaient gardées pendant le première année d’étude, mais que se réduisait dans un groupe traité avec placebo. L’addition des médicaments avec action anti-reabsorbante n’induisait pas une ultérieure amélioration de la DMO (3). En ce qui concerne l’ostéoporose plusieurs auteurs ont suggéré que la GH pouvait exercer un rôle déterminante dans la pathologie de l’ostéoporose (3). Cette théorie effet pourrait être développée par une réduction de l’activité ostéoblastique et une augmentation de l’activité ostéoclastique. L’activité ostéoblastique réduite pourrait être due à la capacité sécrétoire réduite de la GH, à la réduction des nivaux d’IGF-I en réponse à la GH, ou à la sensibilité réduite des ostéoblastes à la GH ou à l’IGF-I qui induiraient une réduction d’épaisseur des lamelles osseuses néoformées et donc un os néoformé inférieur qualitativement. Au contraire l’augmentation de l’activité ostéoclastique pourrait être due à une augmentation de la sensibilité des ostéoclastes à la GH ou à l’IGF-I qui à son tour induisairait une augmentation de la taille des cavités de réabsorption (3). Peu d’études cliniques ont été faites sur l’utilisation de la GH seul ou en association avec des agents anti-réabsorbants dans le traitement de l’ostéoporose (3). Des donnés controversées sont cependant mentionnées dans la Littérature et il n’a pas été encore démontré si la GH était capable d’augmenter la masse osseuse chez les patients ostéoporotiques. Cela est probablement du à la brièveté des périodes d’étude et à l’absence d’études contrôlées. L’insuffisance rénale chronique (IRC) chez les enfants est associée au retard de croissance, en effet, à peu prés 50% des enfants avec IRC présentent une taille inférieure (11). Ce retard a une étiopathologie multifactorielle, mais l’altération de la composition osseuse défini comme ostéodistrophie rénale recouvre un rôle fondamental. Il a été suggéré que l’altération de l’axe GH-IGF-I, qui est présent dans l’IRC pouvait contribuer au développement de l’ostéodistrophie. Cette altération est du à une réduction de l’expression des récepteurs de la GH dans les tissus cibles et à une réduction des niveaux d’IGF-I en présence des niveaux de protéines liants l’IGF-I qui sont augmenté (11). La demi-vie de la GH est allongée, par contre on peut observer une partielle résistance à l’IGF-I due à la présence des niveaux d’IGFBP inhibiteurs qui sont augmenté. Le traitement avec GH pendant 5 années chez des patients, avec les mêmes doses que celles utilisées pour le traitement du syndrome de Turner, peut induire à l’aboutissement d’une taille presque comparable à celle standardisée. En ce qui concerne le refaçonnement osseux, il a été démontré que des patients présentant une DMO réduite peut etre améliorée par rapport aux enfants normaux et que l’on atteins des valeurs identiques à celles de contrôles sains après 1 an de thérapie (11).

Conclusions

Remerciements
Merci à Christian Siatka, chercher à l' INSERM U439, 70 Rue de Navacelles 34090 Montpellier, pour ses conseills à la rédaction.

Correspondance à:
Gaetano Lombardi, MD, PhD
Department of Molecular and Clinical Endocrinology and Oncology,
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