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Titre: Hormonothérapie des cancers du sein : quelle hormonothérapie pour quels cancers ?
Année: 2003
Auteurs: - Espie M.
Spécialité: Gynécologie
Theme: Cancer du sein

Hormonothérapie
des cancers du sein :
quelle hormonothérapie
pour quels cancers ?

Marc ESPIÉ

Introduction

L'hormonothérapie est le plus vieux traitement des cancers du sein métastasés puisque les premières ovariectomies ont été effectuées en 1896.

De nombreuses hormonothérapie ont depuis été effectuées : surrénalectomie, hypophysectomie, utilisation des androgènes, des œstrogènes, des progestatifs, des anti-œstrogènes, des inhibiteurs de l'aromatase, des analogues LH-RH...

Il est remarquable de noter que quelque soit l'hormonothérapie effectuée chez les malades non sélectionnés la réponse est toujours de l'ordre de 30 % avec une durée de la réponse de 8 à 12 mois. Les taux de réponse s'élèvent en fonction de la présence des récepteurs hormonaux et en cas de positivité aux récepteurs de l'œstrogène et à ceux de la progestérone, les taux de réponse atteignent 70 %. En l'absence de récepteurs hormonaux, les taux de réponse sont inférieurs à 10 %.

Il faut noter que lorsqu'une tumeur répond à une première ligne d'hormonothérapie, la probabilité de réponse à une 2e ligne puis à une 3e ligne d'hormonothérapie reste importante.

En raison de son excellente tolérance, le Tamoxifène est le médicament de première intention à la dose de 20 mg par jour, il existe un temps de latence avant d'observer cette réponse et l'on ne peut parler d'efficacité thérapeutique à moins de 6 à 8 semaines de traitement.

Les rares effets indésirables observés sont essentiellement en début de traitement des épigastralgies, une exacerbation des bouffées vasomotrices, des manifestations ophtalmologiques ainsi que quelques accidents thromboemboliques. On observe également une augmentation de l'incidence des cancers de l'endomètre

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chez les malades traitées (1), (2), (3), (4). Les autres hormonothérapies actives étaient jusqu'à ces dernières années représentées par les progestatifs : acétate de médroxy progestérone ou acétate de mégestrol, qui permettent d'obtenir des taux de réponse et des durées de la réponse identiques à celles du Tamoxifène. Les progestatifs n'étaient généralement pas utilisés en première intention en raison des effets secondaires observés : prise de poids, hypertension artérielle et accident thromboembolique éventuels. La 3e possibilité était l'utilisation des inhibiteurs de l'aromatase dont l'aminoglutéthimide est le chef de file. Là encore, son efficacité est identique à celle du Tamoxifène ou à celle des progestatifs avec le même taux de réponse et même durée de la réponse. Ce sont encore les effets indésirables associés qui font que cette molécule était généralement réservée en 2e ou 3e ligne thérapeutique (asthénie, léthargie, ataxie, rash cutané morbiliforme), en raison du risque d'insuffisance surrénale associée, il était nécessaire d'y ajouter de l'hydrocortisone de manière systématique.

Avant la ménopause, l'hormonothérapie de première intention de référence restait la castration radique ou chirurgicale mais les analogues de la LH-RH ont remis à l'ordre du jour le problème du traitement hormonal du cancer du sein avant la ménopause.

Cette nouvelle classe d'agents a permis d'obtenir des effets comparables, avec une acceptabilité meilleure en raison du caractère réversible du blocage ovarien à l'arrêt du traitement, de la simplicité d'administration (une injection mensuelle) et de l'absence d'effets secondaires notables liés au médicament en dehors de l'ostéoporose brutale et des bouffées de chaleur qui sont en revanche intenses(1). L'évaluation de ces agents en association avec le Tamoxifène et les autres agents hormonaux est toujours en cours(2) (5).

Klijn (6) a conduit une méta-analyse de quatre essais randomisés regroupant 506 patientes dont la tumeur était hormonodépendante comparant l'efficacité du tamoxifène utilisé seul par rapport à l'association Tamoxifène et analogues LH-RH. Il a conclut à la supériorité de l'association avec un bénéfice en survie sans rechute (p = 0,0003), en survie globale (p= 0,02) et en taux de réponse (p = 0,03).

(1) BLAMAY RW and all., Goserelin depot in the treatment of premenopausal advanced breast cancer. Eur J Cancer 1992 28A: 810-814.

(2) HOFFKEN K, KATH R The role of LH-RH analogues in the adjuvant and palliative treatment of breast cancer. Recent Results Cancer Res. 2000;153:61-70

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Nouvelles hormonothérapies

Elles se sont développées dans deux directions, d'une part les nouveaux anti-œstrogènes et d'autre part les inhibiteurs de l'aromatase.

Le but des nouveaux anti-œstrogènes est bien sûr d'être plus efficaces et mieux tolérés que le Tamoxifène, d'être dépourvus des effets œstrogéniques génants de cette molécule, d'être actifs en cas de résistance au Tamoxifène et de pouvoir agir en synergie avec d'autres hormonothérapies.

Anti-œstrogènes

Le Torémifène est un analogue du Tamoxifène censé être un anti-œstrogène plus pur bien qu'ayant également des propriétés estrogéniques. Les phases II menées initialement avec cette molécule donnaient des taux de réponse oscillant entre 21 et 68 % en fonction des critères de sélection et d 'évaluation de la réponse retenus dans ces études (7), (8), (9).

Les effets indésirables observés lors de ces essais sont rares. 80% des patientes ne signalent aucun effet. Il a été rapporté 12 % de transpiration, 4 % de nausées, 4 % de tremblements, 2 % de thrombose, 2 % de fatigue et 2 % de leucorrhée. Plusieurs essais de phase III ont été menés comparant le Toremifène auTamoxifène (10), (11), (12) (13), (14). Ces essais mettent en évidence une efficacité identique entre ces deux molécules. Les taux de réponse du Torémifène oscillent entre 20 et 30 %, les réponses complètes étant généralement inférieures à 10 %. Il semble malheureusement exister une résistance croisée entre ces deux molécules (15) (1993) ne retrouvant aucune réponse dans son étude avec « cross-over ». La tolérance semble également grosso modo superposable. Pyrhönen (12). retrouve légèrement plus d'effets indésirables (44,3 % versus 39,3 %) et d'arrêt de traitement (3,5 % versus 0,9 %) sous tamoxifène que sous Toremifène. Il n'y a donc pas en situation métastatique d'avantage évident à cette nouvelle molécule. Elle est actuellement en cours d'évaluation en situation adjuvante. Ses atouts potentiels par rapport au tamoxifène sont l'absence d'effet carcinogène chez le rat (pas d'hépatocarcinome) à la différence du Tamoxifène. Il faut cependant souligner qu'il a fallu plus de 20 ans et des centaines de milliers de malades traitées pour clairement mettre en évi

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dence les effets délétères du Tamoxifène au niveau utérin. Nous n'avons pas ce recul avec le Torémifène.

Le Droloxifène est également un anti-œstrogène qui est en cours de développement et qui a des avantages théoriques par rapport au Tamoxifène : une plus forte affinité pour les récepteurs, une activité œstrogénique moindre, un état d'équilibre plasmatique rapidement atteint et une demi-vie courte. En première ligne métastatique chez des patientes dont la tumeur présente des récepteurs des œstrogènes positifs les taux de réponse sont de l'ordre de 40 % (16) La molécule semble correctement tolérée avec cependant des bouffées vaso-motrices dans 30 % des cas, des nausées (20 %), des vomissements (10 %), une asthénie (20 %), des céphalées (10 %), des leucorrhées (7 %). Il faut noter deux cas d'embolie pulmonaire. Lers essais de phase III sont en cours.

D'autres antiœstrogènes non stéroïdiens sont en phase I et II tel l'Idoxifène (17).

Antiœstrogènes purs

Des anti-œstrogènes purs sont également en cours de développement l'ICI 182780 semble le plus avancé Howell (18) a rapporté chez 19 patientes dont la tumeur était résistante au Tamoxifène 37% de réponse partielle et 32% de stabilisation. Il n'a pas noté de toxicité. Il a effectué une étude avec un groupe témoins traités par acétate de mégestrol et en appariant en fonction des facteurs pronostiques a conclut à la possibilité d'une durée de réponse plus longue sous ICI 182 780 que sous acétate de mégestrol (26 mois versus 14 mois) (19). Des essais comparant cette molécule aux inhibiteurs de l'aromatase et au Tamoxifène sont en cours.

Inhibiteurs spécifiques de l'aromatase

De nouveaux inhibiteurs de l'aromatase ont été développés récemment. Ils sont spécifiques de l'aromatase et n'ont pas ou peu d'action au niveau des surrénales. Ils agissent en empéchant la transformation périphérique et semble-t-il au niveau intratumoral des androgènes en œstrogènes.

Ces produits ne sont actifs que chez la femme ménopausée (Figures 1 et 2).

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Action locale

Les taux plasmatiques d'œstradiol libre sont très faibles chez les femmes ménopausées, cependant les concentration d'œstrogènes au niveau du tissu mammaire sont plus élevé qu'au niveau plasmatique et similaires aux concentrations observées chez les femmes pré ménopausées (20). Par ailleurs le sulfate d'œstrone est une réserve importante d'œstrone qui peut secondairement être transformé en œstradiol également au niveau du sein (21). Le rôle des œstrogènes au niveau local est donc probablement très important chez ces patientes.

Il a été mis en évidence in vitro que les cancers du sein pouvaient synthétiser des œstrogènes à partir de précurseurs des androgènes (22), (23). l'activité de l'aromatase intratumorale est donc peut-être une source importante de production d'œstrogènes permettant la croissance tumorale.

Bezwoda (24) a corrélé la réponse tumorale à l'aminoglutéthimide en fonction de la richesse en activité aromatase in vitro des tumeurs étudiées. 10 des 14 malades dont la tumeur était riche en activité aromatase ont répondu au traitement alors qu'aucune réponse n'a été observée chez les 10 malades dont la tumeur n'avait pas une activité aromatase importante. Cette étude n'avait pas pris en compte le statut par rapport aux récepteurs hormonaux. Miller (25) a effectué une étude similaire mais uniquement chez des malades dont la tumeur était RE +. Il a observé une réponse chez 11 des malades dont la tumeur montrait une activité aromatase importante à la différence des 5 tumeurs qui n'en montrait pas. Ces résultats suggéraient donc que l'activité aromatase pouvait être importante pour prédire l'activité clinique des inhibiteurs de l'aromatase.

Santner (26) a étudié sur cultures cellulaires le rôle des cellules du stroma tumoral et des cellules épithéliales dans l'activité aromatase en les comparant à des cellules épithéliales et stromales de tissu mammaire bénin. Il a ainsi mis en évidence l'importance des cellules stromales dans l'activité aromatase. Il a pu démontrer que dans des conditions expérimentales l'aromatase peut produire in vitro des œstrogènes en quantité suffisamment importante pour stimuler la croissance tumorale. Le compartiment stromal serait responsable de la production des œstrogènes alors que les cellules épithéliales contiennent les récepteurs hormonaux. La syn

(3) AMM : Autorisation de mise sur le marché.

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thèse des œstrogènes serait donc synthétisée dans la tumeur et régulerait la croissance tumorale par un phénomène paracrine. Les œstrogènes ainsi synthétisés pourraient se fixer au niveau des récepteurs hormonaux et alors stimuler la production de facteurs de croissance.

L'équipe d'Angela Brodie (27) a également comparé l'activité aromatase au niveau du sein normal et au niveau de cancer du sein par des techniques d'immunohistochimie. Une activité aromatase a là encore été mise en évidence au niveau des cellules épithéliales et des cellules stromales. Afin de vérifier si les œstrogènes produits par la tumeur avaient un rôle fonctionnel dans la stimulation de la prolifération cellulaire, cette équipe a déterminé l'expression de cette prolifération par PCNA (proliferating cell nuclear antigen) en immunohistochimie. Ils ont noté une corrélation statistiquement significative entre les tumeurs ayant une activité aromatase importante et qui étaient PCNA + (p< 0,005).

Ont actuellement obtenu L'AMM(3) le Lentaron® (Formestane) L'aromasine® (Exemestane), le Femara® (Letrozole) et l'Arimidex® (Anastrozole).

Inhibiteurs de l'aromatase stéroïdiens

Ces inhibiteurs de l'aromatase ont une structure androgénique et ont une liaison irréversible à leur site de liaison.

Le Formestane est un inhibiteur de l'aromatase stéroïdien qui dérive de l'androstenedione. Il se fixe au site de liaison de l'enzyme et entraine une inhibition irréversible de celle-ci. In vitro le Formestane ets un inhibiteur de l'aromatase plus puissant que l'aminoglutethimide (28).

Le Formestane est métabolisé sous forme glucuroconjuguée. Après une administration per os 25 à 40 % de la drogue est retrouvée sous forme inchangée dans les urines (29). A la dose de 500 mg chez des hommes, volontaires sains, le Formestane est rapidement absorbé avec une demi-vie d'élimination de 2 heures (30). En IM la demi-vie terminale est de 5 à 10 jours (31). Il a été démontré que le Formestane à la dose de 250 à 500 mg Im toutes les deux semaines entraînait une inhibition de l'aromatase de 85 à 90 % (32), (33) alors que per os à des doses de 125 à 250 mg/j l'inhibition n'était que de 57 à 70 % (34). La voie IM a donc été retenue.

Le Formestane diminue les taux plasmatiques d'œstrogènes d'environ 30 à 50 % (31) (35).

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Administré en intra-musculaire tous les quinze jours, le Formestane a été comparé au Tamoxifène dans un essai randomisé (36). Il a la même efficacité et est bien toléré. Il peut cependant exister des douleurs au point d'injection. Cette voie d'administration est cependant utile chez les personnes âgées car elle garantit une bonne observance.

L'Exemestane fait partie de la même famille des inhibiteurs stéroïdiens de l'aromatase.

C'est in vitro un inhibiteur puissant de cette enzyme, plus puissant que l'aminoglutethimide. L'Exemestane est rapidement absorbé par voie orale. On a mis en évidence plusieurs métabolites urinaires (37). La suppression des œstrogènes plasmatiques et urinaires est prolongée pendant au moins trois jours après une prise orale et permet donc son administration en une dose per os quotidienne (38). La dose de 25 mg/j est la dose recommandée.

L'Exemestane n'a pas d'effet sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Chez des femmes ménopausées volontaires saines il a entraîné à des doses croissantes une diminution des taux plasmatiques d'œstradiol, d'œstrone et d'œstrone sulfate d'environ 30 à 50 % de leurs valeurs initiales (38) Il ne modifie pas le taux circulant des autres hormones stéroïdes, mais entraine une diminution de la SHBG (39). A la dose de 200 mg il a été observé une activité androgénique (39) peut être lié à son métabolite : le 17-hydroxyExemestane.

Cette molécule a été comparée dans un essai de phase III à l'acétate de mégestrol après progression sous Tamoxifène. Cet essai n'a pas montré de différence entre les deux molécules en terme de taux de réponse (15 % versus 12,4 %). On note par contre un temps médian jusqu'à progression plus long sous aromasine (20,3 semaines versus 16,6 semaines p = 0,037) et après un suivi médian d'environ un an la médiane de survie n'était pas atteinte chez les patientes sous Exemestane alors qu'elle était de 123,4 semaines sous acétate de mégestrol (p = 0,039) (40).

Une phase II randomisée présentée au congrès de la société américaine de cancérologie 2000 (41) comparant chez 63 patientes, en première ligne métastatique l'Exemestane au Tamoxifène et rapportait 42 % de taux de réponse versus 16% sous Tamoxifène. Ces résultats nécessitent bien sûr d'être confirmés.

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Inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens

Le Letrozole

Le Letrozole est un anti-aromatase non stéroidien, c'est un dérivé triazole. In vivo il est 10 000 fois plus puissant que l'aminoglutethimide (42).

Après administration per os le Letrozole est absorbé complétement par le tube digestif. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 60 %. Le Letrozole est éliminé sous la forme d'un dérivé carbinol, sans activité pharmacologique. Sa demi-vie terminale est de deux jours. L'excrétion est à 88 % urinaire (42).

Une étude de phase I chez des patientes ménopausées a mis en évidence une diminution des taux d'œstradiol et d'œstrone circulants de 74 et 79 % (43). Le Letrozole n'a pas d'effet significatif sur les taux plasmatiques de FSH, TSH, cortisol, 17 hydroxyprogesterone, androstenedione ou aldosterone. L'inhibition de l'aromatisation par le Letrozole est de 98,4 % à une dose quotidienne de 0,5 mg et de plus de 98,9 % pour une dose de 2,5 mg (44).

Le Letrozole a été comparé à l'aminoglutéthimide (45). Cette molécule semble plus efficace en terme de temps jusqu'à progression, de temps jusqu'à échec thérapeutique et de survie globale que l'aminoglutéthimide même si les taux de réponse sont identiques, la tolérance est meilleure.

Elle a la même efficacité que l'acétate de mégestrol en terme de survie avec cependant un taux de réponse supérieur (24 % vs 16 %) et un plus long temps jusqu'à échec thérapeutique (p = 0,04). La tolérance du Letrozole est meilleure avec moins d'effets indésirables importants et d'arrêt thérapeutique (46).

Le Létrozole a été comparé en première ligne métastatique au Tamoxifène chez des femmes ménopausées. 907 patientes ont été randomisées. Leur tumeur présentait des récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone positifs pour 65 % d'entre elles ou étaient inconnus. Le létrozole s'est avéré plus efficace que le tamoxifène en terme de temps jusqu'à progression (41 semaines versus 26 semaines, p = 0,0001), ainsi qu'en taux de réponse (30 % versus 20 % p = 0,006) (47).

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L'Anastrozole

L'Anastrozole fait partie des inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdien. C'est un dérivé triazole le (2.2[5-(1H-1,2,4-triazole-1-ylmethyl)-1,3-phenylene]bis(2-methyl)-propionitrile. L'Anastrozole a un pouvoir inhibiteur de l'aromatase humaine placentaire 200 fois plus important que l'aminoglutethimide et deux fois plus important que la 4-hydroxyandrostenedione. Son pouvoir inhibiteur est par contre le tiers de celui du fadrozole. L'Anastrozole n'a pas d'activité au niveau surrénalien. A une dose de 10 mg/kg elle n'induit pas d'hypertrophie surrénalienne chez le rat ou le chien et ne modifie pas les taux plasmatiques d'androstenedione. Chez le rat cette molécule n'a pas d'action estrogénique ou antiœstrogénique (48) (49).

L'élimination de l'Anastrozole est principalement liée à son métabolisme hépatique (85 %). 10 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et le reste sous la forme de métabolites dont le principal est le triazole. Aucun métabolite identifié n'a d'effet pharmacologique. La pharmacocinétique de l'Anastrozole est linéaire et sa demi-vie d'élimination est de 50 heures. Les concentrations plasmatiques d'équilibre sont atteintes en 7 à 10 jours. 40 % de l'Anastrozole sont liés aux protéines plasmatiques (50).

L'Anastrozole a été administré à doses croissantes (de 0,1 à 60 mg) à des volontaires sains masculins. Il a été observé un effet dose dépendant et à partir de 7,5 mg une diminution d'environ 80% des taux d'œstradiol (50) Chez des femmes ménopausées, Plourde (51) a retrouvé une diminution plus importante des taux d'œstradiol avec une dose de 1 mg par rapport à une dose de 0,5 mg. La différence n'est cependant pas statistiquement significative. L'effet de l'Anastrozole sur l'inhibition de l'aromatisation a été étudié in vivo chez 12 femmes ménopausées. Dans cette étude en double aveugle l'Anastrozole à la dose de 1 mg et de 10 mg inhibe l'aromatisation respectivement à 96,7 % et 98,1 % et diminue les taux d'œstrone sulfate de 93,5 % et 95,7 %. Les taux d'œstrone et d'œstradiol ont été abaissés de 86,5 % et de 83,5 % et ce indépendamment de la dose (52).

L'Anastrozole a été comparé à l'acétate de mégestrol en deuxième ligne thérapeutique après échappement au Tamoxifène dans deux essais randomisés (53). Là encore, l'efficacité des deux molécules est superposable avec des taux de réponse identiques d'environ 12 %. Cependant un gain en survie globale à deux ans a été observé en faveur de l'Anastrozole en regroupant les résultats des deux études. Après un suivi de 31 mois on note une médiane de survie de

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26,7 mois sous Anastrozole et de 22,5 mois sous Acétate de mégestrol. L'Anastrozole semble mieux toléré surtout en ce qui concerne la prise de poids (54).

L'Anastrozole a également été comparé au Tamoxifène en première ligne métastatique, chez des patientes dont la tumeur était RE +, dans deux essais, l'un mené principalement en Amérique du Nord et l'autre en Europe (55), (56). Il s'agissait d'études d'équivalence. Après 19 mois de suivi les résultats montrent une efficacité identique avec dans l'étude nord-américaine 21 % de taux de réponse sous Anastrozole et 17 % sous Tamoxifène et dans l'étude européenne 32,9 % versus 32,6 %. Les taux de réponse sont curieusement bas dans l'étude américaine pour une première ligne métastatique alors que 80% des patientes présentaient des tumeurs RE +.

En ce qui concerne la tolérance, l'Anastrozole a été aussi bien toléré que le Tamoxifène sans que la différence ne soit significative, moins d'accidents thromboemboliques et de saignements vaginaux rapportés.

Autres inhibiteurs de l'aromatase

Le Fadrozole a été comparé au Tamoxifène (57) (58), le taux de réponse, la durée de la réponse et la survie sont identiques. On note moins de toxicité importante chez les patientes traitées par Fadrozole. Cette molécule a également été comparée à l'acétate de mégestrol avec une efficacité identique et une moindre toxicité (59).

Le Vorozole a également été comparé à l'aminoglutéthimide (60) (61) avec une efficacité identique mais une meilleurs tolérance, et à l'acétate de mégestrol (62) là encore avec une efficacité similaire et une bonne tolérance.

De nombreuses autres molécules sont en cours d'étude ou en voie de commercialisation...

Des essais ont également été débuté en situation adjuvante comparant par exemple l'Anastrozole ou le Letrozole au Tamoxifène ou l'association Tamoxifène + inhibiteurs de l'aromatase versus Tamoxifène.

Au total ces nouvaux inhibiteurs de l'aromatase sont intéressants en raison de leur bon profil de tolérance qui pourra peut-être permettre des associations d'hormonothérapie en vue d'optimiser leur efficacité d'une part et d'autre part parce qu'il existe des réponses après échappement à l'une ou l'autre des différentes classes d'in

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hibiteurs ce qui permettra probablement de pouvoir utiliser une ligne thérapeutique supplémentaire chez les malades dont la tumeur est hormono-dépendante

Les antiprogestatifs

Les antiprogestatifs (RU 38 846) ont également été étudiés en phase II avec des taux de réponse de 10 à 18% (63), (64). Il a été rapporté des épisodes d'hypokaliémie. Avec la Mifepristone, Perrault (65) a rapporté 10,7 % de réponse et 39 % de stabilisation et a noté des épisodes de léthargie, des nausées, une anorexie et des bouffées vasomotrices. L'Onapristone a permis d'obtenir 56 % de réponse partielle chez 19 patientes en première ligne thérapeutique. Ce produit entraîne cependant des perturbations des enzymes hépatiques en début de traitement qui semblent régresser secondairement (66).

La Somatostatine est un inhibiteur de l'hormone de croissance, de la prolactine et de l'insulin like growth factor 1. Chez l'animal un effet synergique a été démontré entre le tamoxifène et la somatostatine, enfin il a été mis en évidence des récepteurs à la somatostatine dans 30 % des cancers du sein et des récepteurs de l'IGF1 dans 90 % d'entre eux. Il était donc logique de proposer des essais testant l'association Tamoxifène-Somatostatine, il n'y a malheureusement cliniquement aucune efficacité démontrée (67).

Conclusion : Quand choisir une hormonothérapie ?

L'hormonothérapie représente par sa bonne tolérance, le traitement de première intention en cas de survenue de métastases chez une patiente dont la tumeur est d'évolution lente et qui présente des récepteurs hormonaux.

Il faut d'une part que la probabilité de réponse soit suffisamment élevée. D'autre part, l'analyse des facteurs de pronostic, tant au niveau de la maladie initiale qu'au niveau des modalités de révélation des métastases, ne doit pas faire craindre l'évolution sous-jacente de clones indifférenciés, qui nécessiterait la mise en œuvre rapide d'une chimiothérapie avant qu'une résistance irréversible ne s'installe.

Dans l'idéal, le dosage des récepteurs hormonaux sur les sites métastatiques constitue un argument de poids pour le choix de l'hormonothérapie comme traitement de première ligne. Comme il

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n'est souvent pas aisé de l'obtenir, un certain nombre de critères cliniques et para-cliniques peuvent aider au choix de l'hormonothérapie.

L'âge des patientes intervient dans le choix. En phase de pré-ménopause, la réponse à l'hormonothérapie est moins bonne qu'après la ménopause. Les patientes dont la ménopause est survenue dans les cinq ans précédant l'émergence des lésions sont également moins sensibles à l'hormonothérapie.

Un long délai entre la tumeur initiale et la survenue des métastases plaide en faveur d'un temps de doublement long, évoquant une tumeur bien différenciée, susceptible de posséder un haut taux de récepteurs d'hormones.

Les localisations osseuses et cutanées s'avèrent dans les études cliniques, souvent plus sensibles à l'hormonothérapie que les lésions viscérales.

Un taux élevé de récepteurs d'hormones sur la tumeur initiale est un argument important pour choisir l'hormonothérapie en cas de survenue de métastases. En l'absence de dosage des récepteurs hormonaux initiaux, on s'aidera de la corrélation qui existe entre positivité des récepteurs et un faible grade de Scarff et Bloom, qui est en revanche quasi-constamment disponible.

Il faut cependant savoir que le dosage des récepteurs sur la tumeur initiale est un argument relatif, surtout quand d'autres arguments issus du contexte clinique montre une évolutivité rapide de la maladie ou une survenue précoce des métastases après la maladie initiale. Le taux de récepteurs sur une tumeur peut n'avoir reflété qu'une composante bien différenciée de la tumeur initiale ou n'avoir représenté qu'un dosage moyen, ayant dans les deux cas masqué l'existence au sein de la tumeur initiale d'un clone indifférencié et de croissance rapide, peu susceptible d'hormonosensibilité et précisément en cause dans le phénomène métastatique.

Enfin, la réponse antérieure à une première hormonothérapie permet, en cas d'échappement, d'espérer encore une réponse thérapeutique dans près de 50 % des cas lorsque l'on modifie le traitement au profit d'une autre hormonothérapie. En revanche, une résistance primaire à l'hormonothérapie ne laisse quasiment aucun espoir d'efficacité à une autre technique d'hormonothérapie. (moins de 10 %)

En pratique, on voit que le choix de l'hormonothérapie comme traitement du cancer du sein de stade avancé repose sur un faisceau d'arguments cliniques, évolutifs, biologiques et non sur un raison

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nement linéaire à partir des seuls dosages des récepteurs hormonaux.

C'est donc essentiellement au niveau de la tolérance que l'hormonothérapie du cancer du sein métastasé a fait des progrès. Il semble même que les nouveaux inhibiteurs de l'aromatase soient éventuellement plus efficaces que le tamoxifène mais les faibles taux de réponse sous Tamoxifène observés dans ces essais doivent nous laisser circonspects.

L'élargissement de l'éventail thérapeutique permet chez les patientes dont la tumeur est hormonosensible de pouvoir les utiliser de manière séquentielle et d'augmenter ainsi la durée globale de la réponse avec une bonne qualité de vie.

C'est essentiellement en adjuvant que ces nouveaux médicaments sont prometteurs car leur mécanisme d'action et leur profil de tolérance fait espérer un bénéfice à des associations d'hormonothérapie de type Tamoxifène et inhibiteurs de l'aromatase ou à leurs utilisations séquentielles et même en chimioprévention. Les essais sont en cours.

Hormonothérapie et traitements adjuvants du cancer du sein

La molécule de référence est à nouveau le Tamoxifène, nous ne rapporterons pas ici l'ensembles des essais concernant cette molécule mais rappelerons brièvement les conclusions de méta-analyses qui y ont été consacrées :

•   Cette molécule est active que si la tumeur exprime de manière significative les récepteurs hormonaux ;

•   le Tamoxifène permet d'obtenir un bénéfice en survie sans rechute et en survie globale avec une réduction annuelle du risque de décès s'échelonnant de 11 à 18 % en fonction de la durée du traitement. Le bénéfice en valeur absolue, à 15 ans, est une réduction de mortalité de 7 % entre les malades traitées et non traitées ;

•   la durée de 5 ans semble la durée optimale en fonction du rapport entre l'efficacité et les effets indésirables. Les essais comparant 5 ans à 10 ans de tamoxifène sont en cours ;

•   l'efficacité du Tamoxifène est grosso-modo identique quel que soit l'état ganglionnaire ;

•   si les récepteurs hormonaux sont positifs le Tamoxifène est actif quel que soit l'âge des patientes ;

•   l'ajout du Tamoxifène à la chimiothérapie avant la ménopause n'apporte pas de bénéfice statistiquement significatif ;

132   M. ESPIé

•   le Tamoxifène réduit la survenue de cancer du sein contro-latéraux ;

•   le Tamoxifène augmente le risque de cancer de l'endomètre, cette augmentation est proportionnelle à la durée d'utilisation ;

•   le Tamoxifène augmente le risque d'accidents thrombo-emboliques.

La castration

•   la castration définitive est un traitement actif, elle permet une réduction annuelle du risque de rechute de l'ordre de 31 % et des décès de l'ordre de 28 % ce qui se traduit par un bénéfice absolu de réduction de mortalité à 15 ans de 10 % entre les patientes traitée et non traitées ;

•   la castration associée à la chimiothérapie ne semble pas apporter de bénéfice supplémentaire ni en survie sans rechute ni en survie globale ;

•   les bénéfices apportés par la castration médicale provisoire (analogues LH-RH) semblent être de l'ordre de 15 % de réduction du risque annuel tant de rechute que de mortalité ;

•   les bénéfices éventuels à l'association à la chimiothérapie et ou au Tamoxifène sont en cours d'étude.

Les inhibiteurs de l'aromatase :

•   En adjuvant, la seule étude publiée à ce jour est l'étude ATAC [2002 #2541]. Il s'agissait d'une étude comparant le Tamoxifène à l'Anastrozole à l'association des deux pendant cinq ans chez 9366 femmes ménopausées. Cet essai a été publié avec un suivi de 33,3 mois. 84% des patientes avaient une tumeur RE et/ou RP + ;

•   la survie sans maladie à trois ans était de 89,4 % sous anastrozole et de 87,4% sous Tamoxifène (p= 0,013). L'association ne s'est pas avérée plus efficace que le Tamoxifène seul (p=0,8) ;

•   ce bénéfice n'a été observé que chez les malades RE + et essentiellement dans la réduction de la survenue d'un cancer du sein controlatéral ;

•   l'Anastrozole a été mieux toléré que le Tamoxifène : moins de cancer de l'endomètre (p = 0,02), moins de métrorragies ou de leucorrhées
p< 0,0001, d'accidents vasculaires cérébraux (p = 0,0006), d'évènements thrombo-emboliques (p = 0,0006) et de bouffées vasomotrices

   QUELLE HORMONOTHéRAPIE POUR QUELS CANCERS ?   133

(p < 0,0001). On a par contre noté moins de problèmes musculaires et de fractures osseuses sous tamoxifène (p < 0,0001).

La Société américaine de cancérologie recommande cependant toujours de traiter les patientes dont la tumeur nécessite une hormonothérapie par le Tamoxifène qui reste le traitement standard. Les données concernant l'anastrozole sont certes intéressantes mais encore trop limitées et avec un recul trop court pour changer nos pratiques (68)

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