contraception orale et maladies hépatiques

Introduction

Par les oestrogènes qu'ils contiennent, les contraceptifs oraux peuvent contribuer à, et parfois être responsables de, divers désordres fonctionnels et diverses lésions hépatiques, rares.

Tous les éléments fonctionnels du foie peuvent être affectés par les contraceptifs oraux. Des tumeurs hépatiques, le plus souvent bénignes, peuvent se développer. Elles sont souvent découvertes à l'occasion d'une échographie hépatique, parfois réalisée de façon " anodine " au cours d'une grossesse.

Cette affection est extrêmement rare. Elle semblait plus fréquente lorsque les pilules contraceptives étaient plus fortement dosées en oestrogènes. Une action cholestasiante est le propre des oestrogènes ; elle s'exerce chez toutes les femmes, mais n'est suffisante pour devenir symptomatique que chez certaines d'entre elles.

La cholestase intrahépatique des contraceptifs oraux se traduit par une anorexie, une asthénie, des nausées, une perte de poids et un prurit, suivis après quelques jours par l'émission d'urines foncées et par un ictère. Les anomalies des tests hépatiques se limitent souvent à une augmentation de la bilirubinémie totale par augmentation de la bilirubine conjuguée. Les phosphatases alcalines peuvent être normales. Les transaminases sont parfois discrètement augmentées. La biopsie montre des lésions de cholestase centrolobulaire pure, sans nécrose ni inflammation. Ces troubles se développent au cours des 6 premiers cycles d'utilisation, et habituellement au cours du premier d'entre eux. Les anomalies disparaissent sans laisser de séquelles en moins de 3 mois après l'arrêt des contraceptifs oraux.

Les femmes ayant développé une cholestase des contraceptifs oraux ont été, ou seront, souvent affectées par une cholestase gravidique ; mais l'inverse n'est pas toujours vrai. Il existe manifestement une prédisposition génétique commune aux deux syndromes dont le mécanisme précis n'est pas encore élucidé (1).

Un antibiotique, la triacétyl-oléandomycine, déclenche parfois un ictère cholestatique chez certaines femmes prenant des contraceptifs oraux. On l'explique par une diminution du catabolisme hépatique des oestrogènes sous l'effet de l'antibiotique, ce qui entraîne une augmentation de leur biodisponibilité et une exacerbation secondaire de leur effet cholestasiant (2).

On a décrit, au temps des premières pilules contraceptives, des augmentations modérées régressives des transaminases lors des premiers cycles d'utilisation. Aucune forme sévère n'a été rapportée. Actuellement, les contraceptifs oraux ne peuvent être considérés comme une cause de nécrose hépatique pure (3).

 L'adénome hépatique est une tumeur bénigne composée d'hépatocytes. Elle est extrêmement rare spontanément. Elle se manifeste habituellement par une masse de l'hypochondre droit, rarement par des douleurs. Les tests hépatiques sont parfois discrètement perturbés.

Actuellement, ces tumeurs sont en général découvertes fortuitement. Une nécrose ou une hémorragie intratumorale peuvent survenir, responsables de douleurs et d'un syndrome inflammatoire biologique. Les deux complications les plus graves sont la rupture intrapéritonéale, très rare, et la transformation en carcinome hépatocellulaire, exceptionnelle.

Le diagnostic d'adénome hépatique repose sur l'analyse histologique. Aucune des techniques d'imagerie (et en particulier l'échographie hépatique) ne donne d'information suffisamment spécifique pour ce diagnostic. Le diagnostic différentiel histologique peut lui-même être très difficile entre un adénome, une hyperplasie nodulaire focale et un carcinome hépatocellulaire.

La résection de l'adénome est habituellement proposée en raison des difficultés diagnostiques, du risque de dégénérescence maligne et du risque de complication grave.

L'augmentation du risque d'adénome chez les utilisatrices de contraceptifs oraux a été documentée par plusieurs études cas-témoin (4,5). Le risque croît avec la durée d'utilisation, avec l'âge, et avec le contenu en oestrogène. Actuellement, la plupart des cas d'adénome hépatique sont observés chez des femmes ayant pris des contraceptifs oraux pendant plusieurs années. Il est possible que la relation devienne moins évidentes depuis que les pilules microdosées en oestrogène occupent l'essentiel du marché.

On a suggéré que les contraceptifs oraux augmentent non seulement le risque de développement d'un adénome, mais aussi leur risque de complications nécrotiques ou hémorragiques (6,7). Surtout pour les adénomes superficiels, un risque de rupture existe au cours de la grossesse qui favorise une croissance tumorale rapide.

L'hyperplasie nodulaire focale est une tumeur bénigne du foie beaucoup plus fréquente que l'adénome hépatique. Elle est caractérisée par des nodules d'hépatocytes disposés en grappe autour d'une zone fibreuse centrale étoilée. Elle est souvent considérée comme la conséquence d'une anomalie vasculaire congénitale (gros rameau artériolaire provoquant une hyperplasie hépatocytaire localisée). La tumeur est généralement asymptomatique. Les tests hépatiques sont habituellement normaux. Le plus souvent, la découverte est fortuite. Dans la moitié des cas, le diagnostic peut être fait par les examens d'imagerie non invasive. Dans l'autre moitié des cas, la tumeur ne peut être distinguée d'un adénome ou d'un carcinome hépatocellulaire. Le rendement de la ponction biopsie dirigée n'est pas encore bien évalué (8). En cas de doute persistant, l'exérèse chirurgicale est recommandée.

La relation avec la prise de contraceptifs oraux n'a pas été autant étudiée que celle des adénomes. Une étude récente, non encore publiée, trouve une discrète augmentation du risque chez les femmes ayant utilisé les contraceptifs oraux pendant plus de 10 ans (J.-F. Fléjou, hôpital Beaujon, communication personnelle, 1994).

Au cours de la grossesse, il est admis que, contrairement à l'adénome hépatocytaire, l'hyperplasie nodulaire focale, même superficielle, n'augmente pas significativement de volume et ne fait pas courir le risque de rupture.

Le carcinome hépatocellulaire est une complication fréquente des maladies chroniques du foie évoluant vers une cirrhose, quelle que soit leur cause : hépatite virale chronique (B, C, ou D) intoxication alcoolique chronique, hémochromatose, hépatite auto-immune. Le carcinome hépatocellulaire sur foie sain est une entité exceptionnelle.

Chez les femmes jeunes, utilisant ou non des contraceptifs oraux, la plupart des carcinomes hépatocellulaires surviennent sur foie sain. Dix à 50 % d'entre eux correspondent à une forme anatomoclinique particulière, le carcinome fibrolamellaire. Celui-ci est caractérisé par un stroma fibreux particulier, une évolution particulièrement lente, et un meilleur pronostic global. Le carcinome fibro-lamellaire doit conduire à une hépatectomie d'exérèse.

Plusieurs études cas-témoins émanant des pays occidentaux ont clairement indiqué que le risque de survenue d'un carcinome hépatocellulaire croît avec la durée d'utilisation des contraceptifs oraux (9-13). Le risque spontané étant infime, le supplément de risque apporté par les contraceptifs oraux n'est pas détectable à l'échelle de l'ensemble de la population (14). En dessous de 4 ans d'utilisation, aucun accroissement de risque n'est mesurable. Il est possible que l'action des contraceptifs oraux se décompose en étapes successives favorisant le développement des adénomes, puis celui de foyer dysplasiques au sein des adénomes, et enfin celui d'un carcinome dans les foyers dysplasiques (15).

Dans les pays à forte incidence de carcinome hépatocellulaire, les études n'ont pas confirmé l'augmentation de risque due à la prise de contraceptifs oraux (16). Plusieurs raisons expliquent ce résultat négatif : manque de puissance des études, absence d'interaction entre virus de l'hépatite B ou C (associés à la plupart des carcinomes dans les zones de forte incidence) et prise de contraceptifs oraux (16).

On a rapporté quelques observations isolées attirant l'attention sur un possible lien entre la consommation de contraceptifs oraux et le développement d'angiosarcomes hépatiques. La réalité de cette association est difficile à retenir en l'état (3).

La dilatation sinusoïdale est une lésion extrêmement rare, caractérisée par une augmentation de calibre systématisée des capillaires sinusoïdes hépatiques.

Les contraceptifs oraux ont été associés à la forme où la distension prédomine dans la région périportale du lobule (17). Le nombre de cas symptomatiques rapportés s'élève à un peu plus d'une vingtaine. Les manifestations sont voisines de celles d'une périhépatite ou d'une cholécystite aiguë : douleurs brutales de l'hypochondre droit, fièvre, syndrome inflammatoire, anomalies discrètes et inconstantes des tests hépatiques. Les lésions régressent en règle, en laissant parfois une discrète fibrose périsinusoïdale. La réintroduction des contraceptifs n'est pas toujours suivie de la récidive des manifestations.

En fait, les lésions de dilatation sinusoïdale sont rencontrées chez 50 % des utilisatrices asymptomatiques de contraceptifs oraux (18). D'autre part, dans les cas symptomatiques, une affection intercurrente connue pour déterminer une dilatation sinusoïdale est habituellement associée. C'est pourquoi on considère actuellement que les cas symptomatiques correspondent soit à la découverte fortuite d'une dilatation sinusoïdale au cours d'une affection intercurrente, soit à l'addition des effets sinusoïdaux de la prise d'oestroprogestatifs et de l'affection intercurrente (3).

Un cas de cette lésion associant des infarctus localisés, une atteinte artériolaire, et une atteinte veinulaire portale a été rapportée sans qu'aucune autre cause n'ait, à l'époque, été identifiée (19).

Cette affection très rare est due, dans 80 % des cas, à un syndrome myéloprolifératif, un syndrome des antiphospholipides, ou à une hémoglobinurie paroxystique nocturne (20).

Les principaux symptômes cliniques sont une ascite et une hépatomégalie. Exceptionnellement, la maladie peut être révélée par une insuffisance hépatocellulaire aiguë par nécrose ischémique. Lorsque les manifestations ne peuvent être contrôlées par un traitement médical simple, une anastomose portosystémique doit être effectuée. Un traitement anticoagulant au long cours est nécessaire pour éviter les récidives de thrombose, quel qu'en soit le territoire.

Récemment, des formes asymptomatiques dont le pronostic spontané à 3 ans semble bon ont été décrites (21).

Dans la période 1960-80, lorsque le contenu en oestrogène des contraceptifs était plus élevé, la prise récente de contraceptifs oraux augmentait le risque de cette affection (22). Toutefois, lorsqu'elle était systématiquement recherchée, une affection thrombogène sous-jacente était habituellement présente (22). Actuellement, le rôle favorisant des contraceptifs oraux est bien plus incertain : de ce fait, la recherche d'une maladie thrombogène s'avère d'autant plus nécessaire chez les femmes utilisant de contraceptifs oraux et atteintes de thrombose des veines hépatiques.

Cette affection est beaucoup plus fréquente que la thrombose des veines hépatiques. Le fait qu'elle puisse être favorisée par la prise de contraceptifs oraux est suggéré par l'analogie avec les données sur les thromboses des veines hépatiques ou des veines des membres inférieurs (3). Seuls quelques cas isolés associant thrombose de la veine porte et contraceptifs oraux ont été rapportés. Les causes habituelles de thrombose de la veine porte, et en particulier les affections thrombogènes générales doivent être recherchées (3).

Conclusion

Les affections hépatiques associées à la prise de contraceptifs oraux sont rares, mais parfois graves.

Pour un grand nombre d'entre elles, le risque est lié à la dose d'oestrogènes du contraceptif et à sa durée d'utilisation. Ce risque pourrait donc avoir été très diminué par la réduction du contenu moyen en oestrogènes survenu depuis les années soixante-dix. L'augmentation de risque, faible mais bien établie, associée à une utilisation prolongée plus de 10 ans pourrait être prise en compte lorsque des méthodes de contraception alternatives sont envisageables.

En règle générale, les contraceptifs oraux ne font qu'exacerber une affection sous-jacente. Hormis un interrogatoire sur les antécédents personnels et familiaux et un examen clinique, aucune mesure particulière ne parait justifiée en raison de la rareté de ces affections, du coût extrêmement élevé du dépistage qui serait nécessaire, et du très petit nombre de cas que cette attitude permettrait de prévenir.

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