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1998 > Pédiatrie > Mucoviscidose  Telecharger le PDF

Mucoviscidose : transplantation pulmonaire

P Foucaud , G. Lenoir et J. Navarro

La place de la transplantation pulmonaire dans les formes très évoluées de mucoviscidose n'est plus discutée. Elle a pourtant eté considérée comme une contre indication à cette chirurgie jusqu'en 1985. L'importance de la suppuration broncho-pulmonaire, la persistance de la trachée native pouvaient entraîner un risque infectieux supplémentaire chez des patients en immunodépression. A ces craintes s'ajoutait la notion que la maladie était systémique et que son expression hépatique et pancréatique allait perdurer. Enfin on envisageait que la maladie puisse se reconstituer sur les poumons greffés.

C'est en 1984 que les premières greffes coeur-poumons ont été réalisées dans cette maladie, à Harefield (Royaume-Uni) et Chapel HilI (USA) [1,2]. Des résultats encourageants ont très vite été enregistrés. Si bien qu'aujourd'hui, la mucoviscidose est la première indication à la transplantation pulmonaire chez l'enfant dans les pays industrialisés.

Les craintes initiales ont été infirmées, ou des solutions ont pu être proposées Différentes études d'électrophysiologie par mesures étagées de la différence de potentiel sur l'arbre respiratoire (trachée native et bronches greffées) ont pu démontrer l'absence de reconstitution de la mucoviscidose sur le poumon du donneur. Toutefois des problèmes subsistent. On doit déplorer la pénurie de greffons, d'autant que les poumons de donneurs potentiels, organes fragiles, sont particulièrement sensibles à l'instabilité hémodynamique et à l’hypoxie. Les résultats à moyen ou long terme de la transplantation pulmonaire toutes indications confondues, sont hypothéqués par le développement fréquent d'une bronchiolite oblitérante, encore inaccessible aux thérapeutiques préventives ou curatives.

Les spécificités du receveur

Les patients atteints de mucoviscidose peuvent, dans l'optique de la transplantation, cumuler des problèmes propres â l'affection :

  • la dénutrition reflète à la fois l'atteinte digestive et le déséquilibre de la balance énergétique induit par la broncho-pneumopathie chronique obstructive;

  • le diabète sucré (15 p.l00 des patients) l'intolérance au glucose risque en effet de se démasquer lors des corticothérapies pour rejet;

  • l'insuffisance pancréatique exocrine (90 p.l00 des patients) réduit l'absorption digestive de la ciclosporine ; celle-ci doit donc être utilisée à de fortes posologies jusqu'à 3 fois les doses habituelles), en 2 à 3 prises quotidiennes. Un ileus stercoral post-operatoire peut aussi être rapporté a la maladie digestive;

  • l'atteinte hépatique peut avoir été sous estimée lors de la mise sur liste d'attente et se majorer au décours immédiat de l'intervention

  • surtout, la surinfection broncho-pulmonaire est constante ; Pseudmonas aéruginosa constitue la flore dominante dans 95 p.l00 des cas environ, associée parfois à des colonisations à Staphylococcus aureus ou à Aspergillus furnigatus. Les germes multi-résistants font l'objet d'une particulière attention, notamment certaines souches de pyocyanique ou de Burkholderia cepacia;

  • le geste opératoire peut être compliqué par d'importantes adhérences pleurales. indépendantes d'un antécédent de pneumothorax, dont la libération peut provoquer des hémorragies. Ces adhérences peuvent être repérées par un scanner pré-opératoire Il existe très souvent de volumineuses adénopathies médiastinales, richement vascularisés.

Pour autant, les patients disposent souvent de sérieux atouts. Compte-tenu de la pénibilité de leur parcours médical, ils sont souvent très motivés et peuvent être l'ogjet d'un bon entourage familial, social et même associatif. Leur observance thérapeutique a pu être testée. Ils maîtrisent le drainage bronchique et ont pu être familiarisés â la ventilation assistée sur masque nasal.

Critères d'indication et de contre-indication

Les candidats à la transplantation doivent avoir une espérance de vie compatible avec le délai moyen d'attente d'un greffon. Celui-ci augmentant régulièrement, cette espèrance de vie doit être d'au moins 18 mois. Leur qualité de vie doit être sérieusement détériorée par l'évolutivité et la gravité de leur insuffisance respiratoire, et les contrainte d'un traitement symptomatique maximaliste.

Les critères habituellement retenus sont :

  • un volume expiratoire maximum par seconde et une capacité vitale forcée infe rieurs à 30 p. 100 des valeurs attendues,
  • une hypoxie inférieure à 55 torrs,
  • une aggravation de la maladie se soldant par une dépendance à un traitement maximaliste : antibiothérapie intensive répétée, assistance nutritionnelle, oxygénothérapie.

La transplantation est contre-indiquée en cas d'aspergillome ou d'aspergillose invasive, d'insuffisance rénale, de pathologie majeure associée, de problèmes psychologiques ou psychiatriques sévères. Le diabète, une colonisation simple par Aspeigillus fumigatus, une infection à staphylocoque méthicilline résistant, une thoracotomie antérieure ne sont plus considérés comme des contre-indications.

Par contre, un portage chronique de Burkholderia cepacia multirésistant est considéré comme une contre-indication par certaines équipes. La parallélisme entre la mortalité post-opératoire de certaines de ces surinfections et leur caractère épidémique peut en partie expliquer ces positions [3]. Une dénutrition sévère, une infection active curable sont le plus souvent des contre-indications temporaires.

L'existence d'une cirrhose du foie conduit à envisager une greffe hépato-(cardio) pulmonaire.

Le moment optimal pour inscrire un patient sur liste d'attente est difficile à établir, faute d'un marqueur pronostique fiable. Le faire trop tôt expose à une prise de risque inutile, le faire trop tard réduit sensiblement les chances de disposer de disposer d’un greffon. Certaines équipes optent pour Ia constitution de deux listes, l'une active, l'autre " préparatoire " (dans ce cas particulier, le patient est en contact avec l'équipe chirurgicale et subit la totalité des examens requis pour le bilan pré-greffe).

Quoi qu'il en soit, une chirurgie aussi lourde et impliquant un suivi post-opératoire très strict ne peut être décidée à l'encontre du patient. Dans la mesure où son âge lui permet, son adhésion au programme chirurgical est indispensable. EIle doit être acquise au terme d'une information clairement donnée. Des rencontres avec des patients greffés peuvent être utiles.

Préparation à la transplantation

Elle est à la fois médicale et psychologique [4].

L'antibiothérapie intensive se fonde sur le suivi longitudinal de la flore d'expectoration profonde. Elle a pour objectif de contrôler la surinfection tout en limitant si possible, l'émergence de mutants bactériens multirésistants (mesures d'hygiène, bithérapie). L'oxygénothérapie prolongée prévient l 'insuffisance cardiaque par coeur pulmonaire chronique.

La plupart des patients arrivés à un stade avancé d'insuffisance respiratoire bénéficient maintenant d'une assistance ventilatoire sur masque nasal. Celle-ci semble compatible avec un bon drainage bronchique, diminue la dépense énergétique inhérente à la ventilation, pourrait prolonger la survie sur liste d'attente et faciliter l'extubation en post-opératoire. Elle doit être systématiquement associée à un programme d'entraînement musculaire. A noter cependant son caractère très contraignant, et l'absence d'études contrôlées. qui posent de difficiles problèmes méthodologiques et éthiques et rendent I 'indication encore aléatoire.

Les programmes de réhabilitation nutritionnelle ne peuvent être mis en route qu'après avoir optimisé l'apport calorique oral. Les techniques sont lourdes. La nutrition entérale nocturne à débit constant sur bouton de gastrostomie est la plus adaptée. Elle doit être prolongée sur plusieurs mois, le plus souvent à domicile.

L'annonce d'une future transplantation.qui doit être faite suffisamment tôt,réactualise la gravité de la maladie. Patients et familles se trouvent particulièrement fragilises au cours de la période d'attente. L’accompagnement psychologique est indispensable. Il relève à la fois d'une " guidance " institutionnelle à laquelle tous les soignants participent, mais également d'un suivi par des psychologues ou des psychiatres.

Les aspects socio-économiques, organisationnels revètent une toute particulière importance. Les rendez-vous entre receveurs et greffés doivent être minutieusement préparés, dans la mesure oû le délai d'ischémie froide est limité a 4 heures.

Techniques chirurgicales (5]

La compatibilité entre donneur et receveur est jugée sur les groupes sanguins, l'adéquation volumétrique entre greffon et cage thoracique du receveur et statut sérologique vis à-vis du cytomégalovirus (CMV). La majorité des équipes ne transplante un receveur séronégatif qu'avec un donneur séronégatif. Certaines néanmoins enfreignent cette règle du fait de la pénurie de greffons et du recours possible aux immunoglobulines spécifiques et au ganciclovir.

La transplantation cardiopulmonaire reste d'actualité par la qualité des résultats obtenus et le caractère exceptionnel des coronarites de rejet. Les améliorations techniques ont surtout porté sur l'anasto mose trachéale. Les risques de déhiscence ou de sténose ont été réduits par la protection de l'anastomose ou des techniques de revascularisation (artère mammaire interne). Dans la majorité des cas, le coeur des patients atteints de mucoviscidose est sain ou ne présente qu'une hypertrophie ventriculaire droite réversible.

Ils peuvent à leur tour être greffés chez des receveurs.cardiaques par la procédure du domino.Ces coeurs sont préférentiellement estinés à des patients ayant un certain degré d’hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de ces greffes cardiaques sont bons (75 p.100 de survie à 1 an) [I]. Les règles de répartition des greffons nouvellement établies par I' Etablissement Français des Greffes donnent priorité aux receveurs ayant une pathologie vasculaire (maladie d'Eisenmenger) pour les blocs coeur-poumons. Le recours aux greffes bi-pulmonaires s'en trouve donc nécessairement privilégié.

Les transplantations bipulmonaires se font essentiellement aujourd'hui par double monopulmonaire sèquentielle Celle-ci permet de limiter le temps de circulation extracorporelle per-opératoire, voire de l'éviter. Le risque de sténose semble plus important au niveau bronchique qu'au niveau trachéal.

La technique de transplantation mono-pulmonaire, inconcevable de première intention, a été retenue par certaines équipes dans le cadre de la retransplantation.

Peu de greffes lobaires ont à ce jour été réalisées. Elles répondent aux difficultés à trouver un greffon de taille compatible chez de jeunes enfants et à la carence de donneurs (greffe bilatérale par bi-partition d'un seul poumon). Des greffes bi-lobaires, effectuées à partir de donneurs vivants apparentés, out été réalisées à Los Angeles. Elles posent de difficiles problèmes techniques, psychologiques et éthiques [6].

Thérapeutiques immunosuppressives

La ciclosporine est la pierre d'angle du traitement immunosuppresseur. Elle inhibe la synthèse d'interleukine 2. Elle est utilisée par voie intraveineuse pendant les premiers jours post-opératoires, jusqu'à une reprise régulière du transit. Ses effets secondaires sont nombreux : néphrotoxicité, hépatotoxicité, hypertension artérielle, hyperkaliémie, convulsions, tremblements, hypertrophie g'ingivale, hirsutisme, syndrome lymphoprolifératif. L'irrégularité de son absorption digestive, réduite par sa présentation galénique en micro-émulsion [7] et grâce à la co-administration d'extraits pancréatiques, impose un monitorage très strict de ses taux sériques

Elle est associée à l'azathioprine, à la dose d' 1 à 2 mg/kg/j. La posologie est adaptée en fonction de la leucopénie induite. Les protocoles immunosuppresseurs varient encore sensiblement selon les équipes. Le sérum antilymphocytaire est uiilisé moins systématiquement dans la période péri-opératoire. Les corticoides peuvent être utilisés de faibles doses d'entretien ou, au contraire, être réservés au traitement du rejet aigu [8].

La photochimiothérapie extra-corporelle est en cours d'évaluation. Elle pourrait également avoir une place intéressante dans la réduction de la fréquence et de la sévérité des rejets aigus, et par lâ, prévenir peut-être le développement d'une bronchiolite oblitérante.

Soins post-opératoires et complications

La réanimation post-opératoire immédiate est délicate [9]. Une ventilation assistée de courte durée, avec extubation possible dans les 48 heures, est de bon augure. Les premiers jours sont marqués par l'utilisation des drogues inotropes, la mise en route du traitement immunosuppresseur,l’antibiothéra pie intraveineuse fondée sur l'étude bactériologique de la flore d'expectoration pro fonde prè-opèratoire. Un support nutritionnel est souvent indispensable. Le recours aux corticoides peut majorer l'intolérance au glucose et nécessiter une insulinothérapie.

Les patients peuvent espérer quitter l'hôpital après 6 semaines d'hospitalisation. Mais des complications, souvent létales, peuvent émailler cette première étape. Il peut s'agir d'hémorragie, de déhiscence de l'anastomose, de non fonctionnalité du greffon, de rejets suraigus, d'infections pulmonaires ou de septicémie.

De retour à domicile, une aérosolthérapie quotidienne et continue par colimycine peut être proposée pour prévenir les surinfections à pseudomonas aéruginosa dont cavités sinusiennes et trachée native constituent un réservoir.

lnfection et rejets deviennent, dans cette deuxième phase les deux complications essentielles.Les rejets sont contrôlés par des bolus de corticoides de 3 à 5 jours. Précoces, ils peuvent avoir une traduction clinique et radiologique (essoufflement, toux, fièvre, crépitants, infiltrats radiologiques hétérogènes). Les rejets plus tardifs sont au mieux dépistés par une baisse des constantes ventilatoires mesurées quotidiennement par spirométrie à domicile. Celle-ci doit conduire à une étude histologique par biopsie transbronchique. En cas de rejets multiples ou de résistance, un traitement par sérum anti lymphocytaire ou OKT 3 peut être indiqué.

Les infections broncho pulmonaires ne semblent pas plus fréquentes que dans d'autres indications, comme l'ont montré plusieurs études contrôlées [10]. Pseudomonas aeruginosa et CMV sont le plus souvent retrouvés. Les infections les plus sévères sont rencontrées avec Burkholderia cepacia [Il], jusqu'à la constitution d'emphyème pulmonaire pouvant diffuser dans les tissus sous-cutanés [12]. La gravité de ces surinfections est d'autant plus grande qu’elle revêt un caractère épidémique. L’incidence des infections à Pneumocystis carinii, toxoplasme, Herpès virus, a diminué avec les thérapeutiques préventives.

Les décès tardifs sont le plus souvent à mettre sur le compte de la bronchiolite oblitérante. Celle-ci se traduit par une détérioration progressive de la fonction respiratoire avec des profils à la fois restrictifs et obstructifs aux épreuves fonctionnelles respiratoires. Histologiquement, les modifications classiquement rencontrées aboutissent à l’oblitération des bronchioles et des bronches distales.

Son étiologie n’est toujours pas clairement élucidée même si une majorité d’auteurs en fonct une manifestation de rejet chronique. Il existe une corrélation statistiquement significative entre rejets aigus, infections virales et bronchiolites oblitérantes. Reste à définir le niveau d’imputabilité des différents paramètres. La probabilité de développer cette complication à 1,2 et 3 ans a été estimée respectivvement à 15 p. cent, 25 p. cent et 50 p.cent [9]. Le renfort de l’immunosuppression ne permet que rarement de stabiliser son évolution et le seul recours est alors la retransplantation.

Résultats

On peut estimer à environ 600 le nombre de patients atteints de mucoviscidose ayant subi une transplantation pulmonaire à travers le monde. En France a été créé en 1987 le groupe " Transplantation et Mucoviscidose " où sont discutés les dossiers des patients mucoviscidosiques candidats à la transplantation [13]. Un registre national a été institué [14]. Les résultats nationaux sont présentés dans les tableaux 1 et 2.

L’âge moyen des receveurs se situe entre 20 et 25 ans lors de l’intervention. Les taux de survie varient de façon importante selon les séries : de 42 à 90 p. 100 à 1 an, de 23 à 76 p.cent à 2 ou 3 ans [15-21]. Les chiffres enregistrés dans le Registre International, pour les patients de 6 à 18 ans, toutes étiologies confondues, situent les taux de survie en cardiopulmonaire à 63 p.100 à 1 an et 42 p.100 à 3 ans; en bipulmonaire, à 67 p.100 à 1 an et 35 p.100 à 3 ans [22]. Les résultats obtenus chez les jeunes enfants, en particulier les moins de 10 ans, sont sensiblement moins bons avec un taux de rejet aigu important et un risque de développement précoce d’une bronchiolite oblitérante.

Aucune différence statistiquement significative n’est retrouvée entre les résultats de la transplantation cardio-pulmonaire et ceux de la bipulmonaire. La transplantation hépatique associée ne semble pas grever le pronostic [23]. Des progrès ont été enregistrés au cours de ces dernières années. Les taux de survie à 1 an se situent plus volontiers autour de 60 p.100 depuis 1990, taux confirmés en particulier en France. Le recul à moyen terme est encore insuffisant, 7 à 8 ans chez les plus anciens greffés.

Le volume expiratoire maximum par seconde et la capacité vitale fonctionnelle, qui se situent entre 20 et 30 p. 100 des valeurs attendues avant la greffe, atteignent 70 à 80 p. 100 au cours du deuxième semestre post-opératoire.

L'amélioration de la qualité de vie peut être mesurée au mieux chez les patients ayant passé le cap de la première année. Elle semble manifeste dans les rares études qui ont pu être menées [24]. Les patients recouvrent une bonne insertion familiale, scolaire et professionnelle. L'amélioration du statut nutritionnel, la redécouverte de l'activité physique sont souvent spectaculaires.

Les résultats obtenus en matière de retransplantation, proposée face aux bronchiolites oblitérantes évoluées, sont préoccupants. Le taux de survie à 1 an reste autour de 30 p. 100 dans les registre français et international, compliquant encore le choix des équipes dans un contexte de pénurie de greffons

Tableau I

Résultats globaux des transplantations (cardio-)pulmonaires

dans la mucoviscidose. Registre français 1987-1995.

Malgré les progrès enregistrés en matiére de recherche fondamentale et génétique et les espoirs thérapeutiques suscités, la transplantation pulmonaire risque bien de garder son actualité pendant encore de nombreuses années et devra à ce titre rester un thème de recherche prioritaire [25J On peut cependant déplorer l'inadéquation fondamentale entre le nombre de greffons disponibles et le nombre de patients sur liste d'attente, et un taux de succès encore insuffisant à moyen terme, bien que d'importants progrès aient été réalisés à ce jour. La compréhension du mécanisme -intime de la bronchiolite oblitérante et la mise au point d'un nouveau traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur devrait constituer une étape décisive. Plus près de nous, une meilleure prévention de l'infection, une sélection plus rigoureuse des greffons devraient permettre de diminuer notablement la mortalité post-opératoire.

A plus long terme, nous avons la conviction que la transplantation pulmonaire rejoindra les traitements héroïques de la mucoviscidose, témoignant de la combativité des patients, de leurs familles, des équipes médicales et chirurgicales.

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