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2012 > Obstétrique > Pathologies thyroidienne  Telecharger le PDF

Pathologies thyroïdiennes pendant la grossesse et conséquences périnatales

J. Voluménie

QCM Pré-Test / Choisir la bonne réponse :
Concernant l’hyperthyroïdie durant la grossesse, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
  • A.   La maladie de Basedow guérie après chirurgie ou iode radioactif élimine tout risque lors d’une grossesse ultérieure
  • B.    Les anti-thyroïdiens de synthèse passent la barrière placentaire tous de façon analogue
  • C.    L’hyperthyroïdie fœtale peut être à l’origine d’un retard mental ultérieur
  • D.    Lorsqu’un goitre fœtal apparaît chez un fœtus de mère présentant une maladie de Basedow non traitée, la ponction de sang fœtal est nécessaire pour préciser le type de dysthyroïdie fœtale
Parmi les complications de l’hypothyroïdie durant la grossesse, laquelle (lesquelles) est (sont) possible(s) ?
  • A.   Hématome rétroplacentaire
  • B.   Avance de maturation osseuse fœtale
  • C.   Augmentation de la mobilité fœtale
  • D.   Fausse couche
Concernant les conséquences infantiles de l’hypothyroïdie, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
  • A.   Il peut y avoir retard mental  induit par une hypothyroïdie maternelle-même si le nouveau-né est substitué dès la naissance
  • B.    L’hypothyroïdie maternelle est surtout délétère en début de grossesse
  • C.    L’hypothyroïdie infra-clinique (TSH élevée, T4 normale) est également cause de retard mental du futur enfant
  • D.    Le dépistage de l’hypothyroïdie doit être envisagé chez les femmes enceinte présentant un diabète de type 1
Concernant les anticorps anti-thyroïdiens, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
  • A.   Il accroissent considérablement le risque de développer une thyroïdite post-partum
  • B.   Un traitement par L-thyroxine pourrait réduire le taux de fausses couches présents quand ils existent
  • C.   S’ils sont présents, la thyroïdite post-partum a davantage de risques d’évoluer vers une hypothyroïdie définitive
  • D.   Ils sont associés à un risque de retard mental chez le futur enfant

Introduction

Les pathologies thyroïdiennes constituent la 2ème endocrinopathie chez la femme enceinte après le diabète [1]. Elles se manifestent soit par des hypothyroïdies, soit par de hyperthyroïdies. L’hypothyroïdie concerne approximativement 0,3% des grossesses aux Etats-Unis [2] pour ce qui est des hypothyroïdies patentes mais la fréquence des hypothyroïdies infra-cliniques est nettement plus élevée à 2,5% en moyenne dans les pays développés [3].

Cette prévalence est bien entendu largement dépendante comme on le reverra du degré de carence en iode existant dans la population, celle-ci concernant 38% de la population mondiale [2], y compris dans les pays riches comme la France où existe même des disparités régionales avec prédominance à l’Est du pays [4]. La carence en iode demeure au niveau mondial la principale cause d’hypothyroïdie [5]. L’hyperthyroïdie frappe 0,2% à 1% des grossesses aux E.-U [2, 6] et est à 85 à 95% due à la maladie de Basedow.

Les anomalies thyroïdiennes s’accompagnent de multiples complications tant sur le déroulement de la grossesse (complications obstétricales) [1, 3] que sur le développement du fœtus et du nouveau-né [1-3], en particulier sur le plan neurocognitif. La fréquence de ces pathologies et la gravité de leurs conséquences fait que de nombreux débats existent autour de l’opportunité de procéder à un dépistage systématique, en particulier de l’hypothyroïdie.

On rappelle à cet égard que les questions à soulever avant d’évoquer  dépistage de masse sont :

  • S’agit-il d’une pathologie suffisamment fréquente ?
  • S’agit-il d’une pathologie entraînant des séquelles significatives en l’absence de prise en charge ?
  • Dispose-t-on pour cette pathologie d’un test de dépistage fiable, sûr, précis, peu onéreux et acceptable pour les patientes et le système de santé ?
  • Les interventions mises en jeu pour traiter la pathologie dépistée sont-elles sans danger et efficaces à prévenir les complications ?

Nous tenterons de préciser les risques encourus lors des grossesses présentant des dysthyroïdies, les traitements possibles et leur efficacité et en déduire la conduite à tenir préconisée en 2012.

Modifications de la physiologie thyroïdienne pendant la grossesse

La thyroïde sécrète les hormones T3 et T4 sous l’influence de la TSH d’origine hypophysaire. Les hormones thyroïdiennes sont transportées dans la circulation sous forme liée à des protéines et sont alors biologiquement inactives puisque seules les formes libres (FT3 et FT4) sont susceptibles d’agir sur les organes cibles. La thyroglobuline est la protéine ayant l’affinité maximale pour les hormones thyroïdiennes, 7000 fois supérieure à celle de l’albumine [7]. La thyroglobuline augmente sous l’influence des œstrogènes, donc pendant la grossesse [7]. Cette augmentation de thyroglobuline s’accompagne d’une augmentation des concentrations de T3 et T4 totales. Le maintien des concentrations suffisantes de T3 et de T4 libres exige une production thyroïdienne accrue [1].

Par ailleurs, l’augmentation de la volémie plasmatique durant la grossesse tend à réduire également la concentration des hormones thyroïdiennes. Enfin, le métabolisme des hormones thyroïdiennes comporte un volet de dégradation par des enzymes appelées désiodinases dont l’activité s’accroît pendant la grossesse, notamment par le développement de désiodinases placentaires qui accélèrent la dégradation des hormones [2]. Il convient de signaler par ailleurs le passage transplacentaire de l’hormone T4 en début de grossesse en particulier, durant la période où la thyroïde fœtale n’est pas fonctionnelle (la concentration  d’iode par la thyroïde commence à 12 SA et le fonctionnement sous dépendance de la TSH est acquis à 20 SA) [5].

Ces changements entraînent une demande accrue sur la glande thyroïde pendant la grossesse, pouvant expliquer que lorsque certains auto-anticorps tels les anti peroxydases sont présents, si l’on estime qu’ils témoignent d’une diminution de la « réserve thyroïdienne », la fonction puisse s’avérer insuffisante en fin de grossesse (les anticorps anti-thyroïdiens peuvent lorsqu’ils sont présent s’accompagner de séquelles habituellement rencontrées en cas d’hypothyroïdie) [3].

Parallèlement en début de grossesse, on assiste de façon physiologique à une diminution de la concentration en TSH de 20 à 50% [3] qui est imputable au rétrocontrôle négatif exercé par les hormones thyroïdiennes (notamment la T4) sur l’hypophyse. La sécrétion des hormones thyroïdiennes est en effet augmentée du fait de l’effet thyréotrope de l’hCG dont la sous-unité a est identique à celle de la TSH [3]. La concentration de TSH atteint son nadir vers 10-12 SA [8]. Ces modifications peuvent perturber l’interprétation des bilans thyroïdiens durant la grossesse, les normes établies en général ne convenant pas toujours pour la période de la grossesse. Il existe également des paramètres individuels modulant les taux hormonaux, tels la race, l’âge gestationnel, l’index de masse corporelle ou la présence d’anticorps anti-thyroperoxidase [9].

Ces modifications peuvent avoir un impact considérable dans les études, créant des biais de confusion modifiant la relation entre taux hormonaux et issues défavorables de grossesse [9]. Certains auteurs ont construit des normes pour les différentes hormones thyroïdiennes et thyréotrope pour la grossesse et ont pu constater ainsi en comparant ces normes « ajustées » à celles habituellement utilisées qu’un pourcentage non négligeable de patientes dont les résultats étaient présumés anormaux étaient en fait mal classés (7,3% pour la TSH, 17,6% pour la T3 et 18,3% pour la T4) [10]. Ceci ouvre la porte à la réalisation de courbes « personnalisées » pour les hormones TSH, T3 et T4 durant la grossesse. 

Les modifications affectant la fonction thyroïdienne pendant la grossesse sont résumées dans le tableau 1 :

Tableau 1 : Thyroïde et grossesse, modifications [8]

Changement physiologique

Changement des hormones et protéines

 ↑ thyroglobuline

 ↑ T4 et T3 totales

 ↑ hCG au 1er trimestre

 ↑ T4 libre et ↓ TSH

 ↑ volume plasmatique

 ↑ du pool de T4 et T3

 ↑ de la désiodinase type III-5 placentaire

 ↑ dégradation T4 et T3  (et besoin en production hormonale ↑)

Augmentation de taille de la thyroïde chez certaines

 ↑ thyroglobuline

 ↑ de la clairance en iode

 ↓ de la production hormonale en zones de carence

Hyperthyroïdie et grossesse :

Définition : l’hyperthyroïdie se caractérise par une concentration en TSH inférieure à la normale (généralement, le seuil inférieur varie de 0,06 à 0,08 mUI/l [2, 11]) associée à une concentration en T4 supérieure à la normale. L’association d’une concentration en TSH inférieure à la normale et d’une T4 dans les limites de la normale définit l’hyperthyroïdie infra-clinique, entité dont la prise en charge sera traitée ultérieurement.

Signes cliniques : l’hyperthyroïdie se traduit classiquement par des palpitations, une thermophobie, une exophtalmie et une goitre. Les signes peuvent être délicats à reconnaître lors d’une grossesse débutante. L’incidence de l’hyperthyroïdie au cours de la grossesse est < 1% (autour de 2 à 5 p 1000) [1-3]. Dans 80 à 95% on l‘a vu, l’étiologie est la maladie de Basedow [2, 3].

Cette affection peut être d’ailleurs guérie au moment de la grossesse à la suite d’un traitement chirurgical (thyroïdectomie partielle) ou par iode radioactif. Les anticorps à l’origine de la pathologie peuvent persister (anticorps anti-récepteurs à la TSH) dans un peu moins de 1% des grossesses [3] et entraîner possiblement des complications fœtales. La présence des ces anticorps anti-récepteurs à la TSH semble d’ailleurs plus fréquente et durable après traitement par iode radioactif que par chirurgie si bien que la grossesse, en dehors du risque inhérent au radioisotope, devrait être davantage retardée après iode radioactif (un an) qu’après chirurgie [12], afin d’éviter les conséquence néfastes des anticorps anti-récepteurs à la TSH sur le fœtus.

L’hyperthyroïdie pendant la grossesse expose à un certain nombre de risques obstétricaux et maternels parmi lesquels la prématurité induite, le retard de croissance intra-utérin, la pré éclampsie, la mort fœtale in utero, l‘hématome rétroplacentaire, l’insuffisance cardiaque [3, 5]. En cas de présence d’anticorps anti-récepteurs à la TSH, ceux-ci peuvent passer aisément la barrière placentaire et induire une hyperthyroïdie fœtale, malgré tout assez rare (0,01% des grossesses) [5]. Les conséquences fœtales peuvent néanmoins être sévères associant possiblement tachycardie, goitre parfois compressif, retard de croissance intra-utérin, craniosténose, avance de maturation osseuse, anasarque, voire insuffisance cardiaque fœtale [2, 13]

L’hyperthyroïdie peut également se manifester uniquement chez le nouveau-né (prévalence de 1 à 5%, manifestations cliniques dans 2,6%) [5]. Le taux peut aller jusqu‘à 10,3% s‘il s‘agit de nouveau-nés de mères sous anti-thyroïdiens de synthèse [14]. Il existe une corrélation entre le risque d’hyperthyroïdie fœtale ou néonatale et le taux d’anticorps anti-récepteurs à la TSH chez la mère [5, 14] et le dosage de ceux-ci en début de grossesse voire au 2ème trimestre peut être utile afin d’adapter la surveillance fœtale [5, 8, 12], bien que l‘American College des Gynécologues-Obstétriciens n‘endosse pas cette recommandation [2]. Le taux d’anticorps anti-récepteurs à la TSH en revanche n’est pas corrélé à la sévérité de la maladie de Basedow maternelle [15].

En début de grossesse, une entité particulière nommée hyperthyroïdie gestationnelle transitoire peut apparaître [1, 2, 5], de façon non exceptionnelle (2 à 15% des grossesses). Elle se caractérise par une baisse de la concentration en TSH et une augmentation de celle en T4 comme dans n’importe quelle hyperthyroïdie. Elle est imputable à l’augmentation de l’hCG au 1er trimestre de grossesse, en particulier dans les grossesses gémellaires [15]. L’hCG exerce un effet stimulant sur la thyroïde maternelle et le rétrocontrôle négatif de T4 sur l’hypophyse explique la chute de TSH. Cette entité est plus fréquente en cas d’hyperemesis gravidarum [2], pathologie souvent liée à un taux élevé d’hCG. Dans cette situation, 60% des patientes ont une chute de la TSH et 50% une augmentation de la T4 [5].

La proportion de femmes faisant une hyperthyroïdie symptomatique est cependant nettement plus faible. L’hyperthyroïdie gestationnelle transitoire doit être distinguée d’une maladie de Basedow méconnue. Outre qu’il n’y a pas d’antécédents bien évidemment dans cette entité gestationnelle, la présence d’anticorps anti-récepteurs à la TSH n’est pas constatée dans l’hyperthyroïdie gestationnelle alors qu’elle est fréquente dans le Basedow. Le goitre et l’hyperthyroïdie sont également plus nets dans le Basedow [5]. L’hyperthyroïdie gestationnelle se résout d’elle-même en début de 2ème trimestre et ne justifie le plus souvent aucun traitement [1]. Toutefois, en cas de forme cliniquement patente, souvent dans le contexte des vomissements gravidiques les plus sévères avec troubles ioniques, un traitement par anti-thyroïdiens de synthèse temporaire peut être utile [5]. Celui-ci doit cependant rester exceptionnel et prudent car les risques liés à une hypothyroïdie induite chez le fœtus semblent plus importants que ceux consécutifs à une hyperthyroïdie modérée non traitée [5]

Le traitement de l’hyperthyroïdie pendant la grossesse repose sur les anti-thyroïdiens de synthèse en 1ère intention [1, 2, 5, 8, 12]. Ceux-ci passent aisément la barrière placentaire et peuvent donc induire une hypothyroïdie fœtale dans environ 10% des cas [2, 14], et bloquent même plus efficacement la thyroïde fœtale que maternelle [12]. Trois principales molécules existent, le méthimazole (aux E.-U.), le carbimazole (en France, pro-drogue du méthimazole) et le propylthiouracile ou PTU (dans la plupart des pays développés). Ces drogues passent de manière identique chez le fœtus et ont le même potentiel d’induction d’hypothyroïdie fœtale [5]. Cette suppression peut s’exercer dès 11 SA [14].

Ce qui les distingue est la demi-vie (plus longue pour le méthimazole/carbimazole que pour le PTU) d’où un nombre de prises quotidiennes plus faible pour les 1ères. Egalement, le méthimazole/carbimazole comporte un risque tératogène modéré (aplasia cutis, atrésie des choanes ou de l’œsophage) [1, 5] contrairement au PTU [14]. En revanche, le PTU a pu être impliqué dans des perturbations hépatiques [16] si bien qu’il est classiquement recommandé de privilégier le PTU au 1er trimestre mais éventuellement d’envisager un relais par méthimazole ou carbimazole à partir du second [3].

En pratique, le PTU est souvent utilisé tout au long de la grossesse. Les anti-thyroïdiens de synthèse doivent permettre d’obtenir une concentration de T4  dans le tiers supérieur des valeurs normales [2, 3, 5, 15] de façon à réduire si faire se peut le risque d’hypothyroïdie iatrogène fœtale. Encore que selon certains, il n’y a pas de corrélation directe entre doses ou la durée d’anti-thyroïdiens de synthèse et survenue de l’hypothyroïdie fœtale [14]. Il n’en reste pas moins que lorsque survient sous traitement une hypothyroïdie fœtale, la réduction des doses d’anti-thyroïdiens de synthèse entraîne souvent l’amélioration ou la résolution des symptômes [13]. Les doses moyennes pour l’objectif thérapeutique sont de 300 à 450 mg par jour [2]. Le contrôle du bilan biologique doit être menée trois semaines après l’initiation du traitement [2].

On a vu que les fœtus de mères porteuses de maladie de Basedow actuelle ou guérie sont exposés à deux risques, celui d’une hyperthyroïdie par passage transplacentaire des anticorps anti-récepteurs à la TSH et d’hypothyroïdie par passage transplacentaire des anti-thyroïdiens de synthèse [2, 13]. Il n’y a donc a contrario pas de risque d’hyperthyroïdie fœtale en l’absence d’anticorps anti-récepteurs à la TSH [5] ni de risque d’hypothyroïdie fœtale sans anti-thyroïdiens de synthèse [2], sauf cas exceptionnel d’anticorps anti-récepteurs à la TSH inhibiteurs [13]. Lorsque la mère présente des anticorps anti-récepteurs à la TSH et reçoit un traitement par anti-thyroïdiens de synthèse, le fœtus peut développer une dysthyroïdie dont la nature (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie) n’est pas toujours évidente. L’hypothyroïdie est toutefois dans ce contexte plus fréquente que l’hyperthyroïdie [13].

Les conséquences, dont certaines visibles à l’échographie, de l’hyperthyroïdie fœtale ont été décrites. Celles de l’hypothyroïdie sont, outre le déficit intellectuel ultérieur, bien évidemment non décelable en anténatal, le retard de croissance intra-utérin et éventuellement la bradycardie [2] ainsi que le retard de maturation osseuse repérée sur l’ossification du point fémoral inférieur [13]. Le goitre fœtal peut être commun aux deux dysfonctionnements, induit par la TSH fœtale en cas d’hypothyroïdie, par les anticorps anti-récepteurs à la TSH transmis en cas d’hyperthyroïdie [13], et peut constituer d’ailleurs un signe d’appel. L’aspect au Doppler couleur peut permettre de les distinguer, ainsi que le montrent les clichés ci-dessous [13] :

Figure 1 : vascularisation périphérique au Doppler couleur [13], en faveur de l’hypothyroïdie

Figure 2 : vascularisation centrale au Doppler couleur [13], en faveur de l’hyperthyroïdie

La ponction de sang fœtal constitue le moyen définitif de faire le diagnostic précis du trouble de la fonction thyroïdienne fœtale [5, 8] mais son caractère effractif avec un risque de perte fœtale estimé à 1% nécessite que l’on n’y ait recours qu’en cas de diagnostic litigieux et si la connaissance du trouble précis aura un impact thérapeutique [5]. Des moyens ont été développés, notamment par l’équipe de Dominique Luton et Edith Vuillard, pour tenter d’approcher le diagnostic de nature du goitre fœtal en évitant le recours à la ponction de sang fœtal. Globalement, les signes discriminants en faveur d’une hypothyroïdie fœtale était un goitre avec vascularisation périphérique (figure 1), un retard d’apparition du point d’ossification fémoral inférieur, une augmentation des mouvement actifs fœtaux (bien qu’assez paradoxale dans le contexte d‘hypothyroïdie) alors qu’en cas d’hyperthyroïdie, on observait un goitre avec vascularisation centrale (figure2), une tachycardie fœtale et une avance dans l’apparition du point d’ossification fémoral inférieur. Les auteurs ont développé un score permettant d’approcher le type de dysthyroïdie fœtale, résumé dans le tableau ci-dessous [13] :

Vascularisation

Périphérique ou absente

Centrale

 

0

1

Rythme cardiaque fœtal

Normal

Tachycardie

 

0

1

Maturation osseuse

Retardée

Normale

Accélérée

 

-1

0

1

Mouvements fœtaux

Normaux

Augmentés

 

1

0

Un score ≥ 2 est en faveur d’une hyperthyroïdie, un score < 2 en faveur d’une hypothyroïdie. Le classement du fœtus en fonction du score permet d’entreprendre la thérapeutique adaptée à son statut présumé sans imposer de PSF. L’amélioration des signes échographiques confirmera a posteriori la justesse de l’évaluation.

L’hyperthyroïdie infra-clinique se traduit ainsi qu’on l’a dit par une TSH abaissée et une T4 normale. Elle touche 1,7% des grossesses environ [15]. Elle n’est associée à aucune conséquence délétère significative tant obstétricale que néonatale [5, 2] mais comporte en revanche un risque d’évolution ultérieure vers l’hyperthyroïdie patente, l’ostéoporose et la morbidité cardiovasculaire maternelle et justifie à cet égard une surveillance au long cours [15]. Le traitement n’est donc pas justifié durant la grossesse puisque dénué de bénéfices et comportant les risques déjà évoqués d’hypothyroïdie fœtale induite.

En cas d’échec des anti-thyroïdiens de synthèse à juguler l’hyperthyroïdie (ou intolérance, ou inobservance), le recours à la chirurgie thyroïdienne est possible pendant la grossesse. Elle doit si possible être pratiquée dans le 2ème trimestre de grossesse car elle majore les risques de fausse couche au 1er trimestre et d’accouchement prématuré au 3ème [5]. Le risque de récidive de maladie de Basedow après chirurgie n’est que de 5% contre 40% sous anti-thyroïdiens de synthèse [2]. Toutefois, la disparition des anticorps anti-récepteurs à la TSH après chirurgie pour maladie de Basedow est lente si bien qu’ils peuvent persister durant la grossesse alors que la mère opérée devra être traitée par L-thyroxine pour éviter l’hypothyroïdie chez elle, ce qui peut rendre plus difficile le dépistage d’une hyperthyroïdie fœtale [12].

Le traitement par iode radioactif est contre-indiqué pendant la grossesse et celle-ci est même interdite dans l’année qui suit un tel traitement [5]. Toutefois, le risque thyroïdien fœtal en cas de grossesse méconnue peu après un traitement par iode radioactif est faible avant 12 SA, car la glande ne concentre pas l’iode avant ce terme [5]. Le traitement par iode de surcroît exacerbe la libération d’anticorps anti-récepteurs à la TSH et augmente le risque d’hyperthyroïdie fœtale [12].

Les patientes sous anti-thyroïdiens de synthèse peuvent être autorisées à allaiter [2, 5, 8]. Aucune hypothyroïdie néonatale n’a été observée chez des enfants de mères allaitant sous anti-thyroïdiens de synthèse et la concentration de PTU dans le lait maternel représente 0,025% de celle dans le sang [8]. Par prudence, on réfléchira si les doses d’anti-thyroïdiens de synthèse excèdent 300 mg/jour pour le PTU et 20 mg par jour pour le carbimazole [5].

Hypothyroïdie et grossesse :

Le problème est plus vaste et plus complexe que dans le cas de l’hyperthyroïdie. L’hypothyroïdie est depuis longtemps décrite comme à l’origine de complications obstétricales (fausses couches, anémie, pré-éclampsie, hématome rétroplacentaire, retard de croissance intra-utérin, hémorragie de la délivrance voie accouchement prématuré [6, 5, 8]).

La prévalence est de 4 à 8% des grossesses (comprenant l’hypothyroïdie infra-clinique) mais avec seulement 0,3% des femmes enceintes atteintes d’hypothyroïdie patente [2]. La prévalence peut varier en fonction de l’apport iodé dans chaque région (les chiffres précédents sont donnés pour des régions non carencées en iode) [6].

Le dépistage de l’hypothyroïdie repose sur la mesure de la concentration en TSH. Le diagnostic est porté en cas d’élévation de celle-ci au dessus soit de 3 [2], soit de 4 [4], soit de 5 mUI/l [1], soit pour d’autres auteurs selon des normes ajustées pour l’âge gestationnel et certains paramètres maternels [9], soit au-delà du 97,5ème percentile de courbes calculées dans la population d’étude [11].

On voit d’ores et déjà que les critères de diagnostic ne sont pas consensuels. Or ils ont leur importance, l’équipe de Nicolaïdes [9] ayant pu démontrer qu’en ajustant les normes de TSH sur certains paramètres maternels (IMC, race par exemple), on voyait disparaître un lien hypothyroïdie-accouchement prématuré qui avait été observé en utilisant d’autres normes pour définir l’hypothyroïdie ! De plus, le diagnostic en début de grossesse est rendu plus difficile en raison de la baisse physiologique observée de la TSH (liées à la sécrétion d’hCG déjà évoquée) et qui pourrait aboutir à une baisse de la sensibilité diagnostique pouvant atteindre 28% [5].

L’hypothyroïdie est à l’origine de complications obstétricales on l’a dit [6] mais aussi et surtout de retard mental chez les enfants nés de ces mères, et ce en dépit d’un dépistage et d’un traitement de l’hypothyroïdie néonatale [1]. L’étude qui le première a mis en évidence le problème a été menée par Haddow et al. [17]. Celle-ci rétrospective sur plus de 25000 femmes avait retrouvé 62 d’entre elles avec une concentration de TSH > 98ème percentile durant la grossesse (ce qui incluait des patientes avec hypothyroïdie patente et infra-clinique puisque seule la TSH et non la T4 était prise en compte dans le diagnostic). Les enfants testés entre 7 et 9 ans avaient en moyenne 4 points de QI en moins dans le groupe des femmes en hypothyroïdie durant la grossesse (alors que tous les enfants avaient fait l’objet d’un dépistage et d’une prise en charge de l’hypothyroïdie néonatale).

La différence n’était cependant pas significative mais le devenait lorsque l’on s’intéressait au sous groupe des mères en hypothyroïdie non traitées par L-thyroxine durant la grossesse (la différence de QI de leurs enfants par rapport à celui des mères eu thyroïdiennes atteignait 7). Et par ailleurs, le pourcentage d’enfants ayant un QI < 85 atteignait 19% dans le groupe des mères hypothyroïdiennes non traitées contre 5% chez les enfants de mères euthyroïdiennes. La carence en iode également, par son impact sur la fonction thyroïdienne maternelle mais aussi néonatale est responsable d’une baisse de QI de 13,5 points en moyenne [2].

L’impact de l’hypothyroïdie maternelle est importante dans le développement cérébral fœtal car on rappelle que la thyroïde fœtale commence à concentrer l’iode à 12 SA et devient pleinement fonctionnelle à 20 SA (sous influence de la TSH fœtale) [5]. Avant ce terme, la thyroxinémie fœtale est dépendante du passage de T4 de la mère vers l’embryon puis le fœtus via le placenta. Ce passage n’est pas négligeable puisque les concentrations en T4 au cordon des fœtus dépourvus de glande thyroïde sont de 50% des concentrations maternelles [5].

Les études animales ont pu démontrer que la carence cérébrale en T3 dérivée de la T4 sérique était à l’origine d’anomalies architecturales définitives [18]. Le déficit précoce en T4 semble donc plus délétères sur le développement neurologique fœtal que le déficit plus tardif (du moins côté maternel) et ainsi, on ne note plus de corrélation entre concentration de T4 maternelle à 32 SA et développement intellectuel néonatal alors que le lien existe entre ce développement et les concentrations maternelles en T4 à 12 SA [18, 19]. Il apparaît clair que l’hypothyroïdie patente est source de déficit intellectuel ultérieur chez les enfants [2, 5, 6, 10, 13]. Les atteintes sur les performances neurologiques infantiles ne sont pas globales mais concernent plus particulièrement certaines compétences : ainsi l’intelligence globale est plus touchée que les capacités visuo-spatiales, linguistiques, les performances motrices fines et les aptitudes pré-scolaires [5].

Le traitement substitutif dont on verra les modalités améliore le pronostic neurologique néonatal [2, 5, 6, 8]. Deux situations font en revanche l’objet d’âpres débats qui alimentent celui sur l’intérêt ou non du dépistage systématique, celui de l’hypothyroïdie infra-clinique (taux de TSH augmenté et T4 normale) et de l’hypothyroxinémie (T4 basse et TSH normale), ainsi que celui concernant la présence d’anticorps anti-thyroïdiens (notamment anti-thyroperoxidase (anti-TPO)). En effet, hypothyroïdie infra-clinique et anticorps anti-thyroïdiens sont des anomalies essentiellement biologiques et qui ne seront que très partiellement dépistées si elles ne font pas l’objet d’une recherche systématique.

L’hypothyroïdie infra-clinique concernerait 4 à 8% des grossesses en zone non carencée en iode [6]. Ses conséquences sur le plan des complications obstétricales, mais encore davantage sur le plan du développement neurologique de l’enfant sont très débattues [2, 8]. L’analyse de l’impact du traitement sur l’hypothyroïdie n’a pas toujours séparé clairement hypothyroïdie patente et infra-clinique [17] si bien que les conclusions ne portent pas spécifiquement sur l’hypothyroïdie infra-clinique. Certains auteurs ayant sélectivement étudié l’association TSH élevée-T4 basse n’ont pas retrouvé de lien entre cette entité et complications obstétricales [20]. Une récente revue Cochrane n’a pu identifier à ce jour aucun essai portant sur l’intérêt de dépister et de traiter une hypothyroïdie infra-clinique [21].

Pour d’autres néanmoins, la substitution en L-thyroxine des hypothyroïdies infra-cliniques améliore certaines des issues obstétricales (accouchement prématuré, pathologie vasculaire) [5] tout en reconnaissant le vide absolu des connaissances concernant l’impact du même traitement sur le devenir neurologique des enfants [5, 18]. Pour cette raison notamment l’ACOG ne recommande pas le dépistage universel de l’hypothyroïdie chez les femmes enceintes, en particulier parce qu’aucune étude de fort niveau de preuve n’a pu à ce jour mettre en évidence un intérêt incontestable au repérage et au traitement des hypothyroïdies infra-cliniques qui seraient sans doute les plus nombreuses à être découvertes par un tel dépistage [11]. Pour pallier cette méconnaissance, un grand essai multicentrique américain est en cours portant spécifiquement sur le traitement de l’hypothyroïdie infra-clinique et de l’hypothyroxinémie (T4 basse et TSH normale) : après sélection, les patientes avec TSH élevée et T4 normale ou l’inverse se verront proposer 100 µg/j dans le 1er cas et 50 µg/j dans le second de L-thyroxine.

L’issue principale sera l’évaluation neurodéveloppementale de l’enfant à 5 ans. Les résultats sont attendus pour début 2015 [18]. Le problème est assez similaire pour l’hypothyroxinémie dont l’impact et pour laquelle l’efficacité du traitement par thyroxine sont débattus [8, 11, 18, 19, 22]. Là encore, un essai randomisé (recensé sur le site ClinialTrials.gov sous le numéro NCT00147433) est en cours avec pour but l’identification des troubles du développement intellectuel chez les enfants de mères présentant une hypothyroxinémie isolée [2].

La présence d’anticorps anti-thyroïdiens est extrêmement fréquente (5 à 18%) [5, 11]. Les anticorps anti-thyroïdiens sont associés à certaines complications parmi lesquelles les fausses couches spontanées et les accouchements prématurés et la thyroïdite post-partum [7, 5, 11]. Le lien entre anticorps anti-thyroïdiens et thyroïdite post-partum est de loin le plus fort puisque le risque de cette inflammation pourrait être de 50 à 60% en présence de ces anticorps [3, 5] et l’incidence de cette thyroïdite est 10 à 100 fois moins élevée lorsque les anticorps anti-thyroïdiens sont absents [5]. Concernant le risque de fausse couche et d’accouchement prématuré, un essai randomisé a montré des résultats favorables lorsque l’on traite par L-thyroxine des patientes euthyroïdiennes porteuses d’anticorps anti-thyroïdiens (13,8% sans traitement contre 3,5% avec pour les fausses couches, 22,4% sans traitement contre 7% avec pour les accouchements prématurés) [23]. Le dépistage systématique de ces anticorps n’était pour autant pas recommandé [5]. Au vu des résultats de l’étude de Negro, la recherche de ces anticorps que l’on sait associés aux syndrome de fausses couches à répétition [5] pourrait être pertinente.

L’impact de ces anticorps sur les résultats des FIV et des fausses couches après FIV est largement débattu, sans conclusion définitive au vu des contradictions des différentes études sur le sujet [7].

La thyroïdite post-partum est une affection auto-immune que l’on a vue fréquente en présence d’anticorps anti-thyroïdiens. Si la recherche systématique d’anticorps anti-thyroïdiens n’est pas préconisée, en revanche la connaissance de leur présence doit inciter à une surveillance prolongée pendant 6 mois post-partum de la fonction thyroïdienne (par dosage de TSH). La thyroïdite peut se manifester par une hyperthyroïdie, une hypothyroïdie ou bien une hyperthyroïdie suivie d’hypothyroïdie. En général, la phase d’hyperthyroïdie survient dans les trois mois qui suivent l’accouchement et dure un à deux mois.

On la distingue d’une maladie de Basedow par l’absence d’anticorps anti-récepteurs à la TSH. La phase d’hypothyroïdie est plus tardive, 6 mois après l’accouchement. Elle peut poser problème en particulier lorsque l’intervalle inter génésique avec la grossesse suivante est bref car celle-ci peut alors commencer dans un contexte d’hypothyroïdie dont on a vu le caractère délétère. On note par ailleurs une association statistique entre cette thyroïdite et la dépression post-partum. Cette association statistique est toutefois contestée selon les études et le lien de causalité est bien entendu encore moins établi [5]. Si le retour à une fonction thyroïdienne normale est la règle au bout d’un an environ, une proportion de 20 à 64% des patientes développeront une hypothyroïdie ultérieure ce qui implique la nécessité d’une surveillance prolongée [5].

La sévérité du tableau biologique initial ou la présence d’anticorps anti-thyroïdiens ne semblent pas annoncer cette évolution spécifiquement. Il semblerait [24] que la prescription de sélénium pendant la grossesse chez les patientes porteuses d’anticorps anti-thyroïdiens pourrait réduire l’incidence de la thyroïdite post-partum de 49 à 29%. Le traitement de la phase d’hyperthyroïdie repose essentiellement sur les bbloquants. La phase d’hypothyroïdie est traitée en fonction de l’importance de l’augmentation de la TSH : entre 4 et 10 N, si aucune grossesse n’est planifiée, on peut se contenter de surveiller avec contrôle à 4-8 semaines. Si la patiente est symptomatique ou qu’une grossesse est prévue, le traitement par anti-thyroïdiens de synthèse peut-être instauré. De même si l’augmentation de TSH excède 10 N [5].

Le traitement de l’hypothyroïdie est basé sur la substitution par L-thyroxine. L’objectif cible de la thérapeutique doit être l’obtention d’une TSH < 2,5 mUI/l au 1er trimestre de grossesse puis < 3 mUI/l aux trimestres suivants [3, 5]. Pour ce faire, une dose de 100 à 150 µg doit être instituée soit 1 à 2 µg/kg/j [2, 3, 5, 8]. L’entretien nécessite environ 2 à 2,4 µg/kg/j [8]. Si la patiente était déjà sous L-thyroxine avant la grossesse, une augmentation des doses prescrites de 30 à 50% est de mise en raison des modifications des besoins et de la pharmacocinétique de la L-thyroxine [2, 3, 5].

La carence en iode doit toujours être combattue et l’on a vu qu’elle n’était pas exceptionnelle y compris dans les pays développés, seule la Finlande et les Pays-Bas semblant épargnés en Europe [11].

Au niveau de la population, la qualité de l’apport en iode est mesurée sur l’excrétion urinaire d’iode qui doit être > 150 µg/l [2, 5]. Pour ce faire, les apports journaliers doivent être de 250 µg [2, 5]. Les sources alimentaires en iode sont les algues, les fruits de mer, les pommes de terre en robe des champs, le lait de vache, la dinde, les haricots et les œufs. L’essentiel de l’apport se fait par l’adjonction d’iode dans le sel de table mais l’augmentation des besoins pendant la grossesse se heurte aux restrictions imposées sur la consommation de sel. Pour constituer des réserves suffisantes, la supplémentation en iode devrait avoir commencé deux ans avant la grossesse [11]. La dose maximale ne doit pas dépasser 500 µg par jour [5], la surcharge pouvant être source d’hypothyroïdie.

Dépistage universel ou ciblé ?

La fréquence des pathologies thyroïdiennes et les conséquences potentiellement graves qu’elles font courir pour le déroulement de la grossesse et le devenir à long terme de l’enfant à naître font légitimement se poser la question du dépistage, puisque celui-ci existe déjà pour l’hypothyroïdie néonatale, la trisomie 21 ou la toxoplasmose. On rappelle les questions qu’il convient de se poser si l’on envisage la mise en place d’un test de dépistage pour les pathologies thyroïdiennes [5]:

  1. Les dysthyroïdies sont-elles suffisamment fréquentes pour mériter un dépistage ?
  2. Les séquelles des dysthyroïdies pendant la grossesse sont-elles significatives ?
  3. Y a-t-il un test de dépistage fiable, précis, peu cher et facilement accessible ?
  4. Les interventions résultant de la constatation de la pathologie dépistée existent-elles, sont-elles sans danger et efficaces pour prévenir les complications ?

A plusieurs de ces questions, la réponse est positive. Pourtant, le dépistage universel des pathologies thyroïdiennes n’est à l’heure actuelle pas recommandé notamment par l’ACOG [25], bien que de nombreuses divergences existent au niveau des diverses Sociétés Savantes consultées, ainsi que le résume le tableau ci-après [2] :

Organisation

Type de dépistage

TSH cible

Traitement de l'hypothyroïdie infra-clinique

ACOG 2002

Ciblé

Non précisée

Non recommandée

Groupement de Médecine

Préventive américaine 2004

Ciblé

Non précisée

Non précisé

Endocrine Society 2007

Ciblé

2,5 mUI/l 1er T, 3 mUI/l ensuite

Recommandé

Association américaine des endocrinologues cliniciens 2006

En routine

0,3-3 mUI/l

Recommandé

British Thyroid Association 2006

Ciblé

0,4-2 mUI/l

Recommandé

Les différences portent sur la nature du dépistage et sur le traitement ou non de l’hypothyroïdie infra-clinique. La réticence à proposer un dépistage universel est basée principalement sur le fait qu’à ce jour, aucun essai de fort niveau de preuve n’a pu démontrer l’intérêt du dépistage universel et du traitement des dysthyroïdies [8, 21]. Un essai randomisé, l’essai CATS [6] qui comparait le dépistage universel à 16 SA associé au traitement par L-thyroxine des patientes jugées hypothyroïdiennes à l’absence de dépistage avec pour issue principale le devenir intellectuel de l’enfant n’a pas trouvé de différence de QI entre les deux groupes.

Toutefois, une analyse secondaire portant sur les femmes dépistées s’étant montrées observantes vis-à-vis du traitement par L-thyroxine montrait dans ce groupe une diminution des enfants ayant un QI < 85 à 9% contre 15% dans le groupe non dépisté, la différence étant significative. De la même façon, Negro et al. [26] ont comparé deux groupes de façon randomisée, l’un à qui était offert un dépistage universel tout en recherchant chez les patientes les facteurs de risque de dysthyroïdie qui auraient du déclencher un dépistage ciblé, l’autre à qui l’on proposait un dépistage ciblé, c’est-à-dire orienté par la présence des éléments suivants :

  • antécédent familial de maladie auto-immune
  • présence d’un goitre
  • signes cliniques de dysfonction thyroïdienne
  • histoire personnelle de diabète de type 1 ou de maladie auto-immune
  • antécédent d’irradiation cervicale
  • antécédent de fausses couches ou d’accouchement prématuré

Les patientes dépistées en hyperthyroïdie recevaient des anti-thyroïdiens de synthèse et celles diagnostiquées en hypothyroïdie de la L-thyroxine avec les objectifs thérapeutiques classiques. Le critère de jugement principal était la survenue d’une complication obstétricale (le devenir neurologique des enfants n’était pas abordé). La conclusion globale fut à l’absence de différence sur le critère de jugement principal entre les deux groupes, ce qui tendait à disqualifier la supériorité alléguée du dépistage universel.

Ceci dit, en y regardant une nouvelle fois de plus près, il apparaissait que dans les sous groupes à bas risque (c’est-à-dire ne présentant pas les facteurs de risque rappelés ci-dessus), il y avait une diminution significative des issues défavorables chez les patientes ayant bénéficié d’un dépistage universel par rapport à celles ayant bénéficié du dépistage ciblé (RR = 0,43 [0,26-0,7]). Cette différence était entièrement imputable au dépistage et au traitement des patientes dysthyroïdiennes du groupe dépistage universel qui bien entendu, n’ayant pas de facteurs de risque, n’étaient pas repérées et donc pas traitées en cas de dépistage ciblé. Parmi les patientes à bas risque du groupe « dépistage ciblé », 1,9% présentaient une hypothyroïdie et 0,2% une hyperthyroïdie. Le nombre nécessaire à dépister et traiter pour éviter une issue défavorable parmi les patientes à bas risque hypothyroïdiennes ou hyperthyroïdiennes était de 1,8. Il fallait dépister dans cette cohorte 40 femmes pour prévenir une issue défavorable.

A signaler également au sein du groupe « dépistage ciblé » que parmi les patientes présentant une dysthyroïdie, 22 appartenaient au groupe à haut risque (et donc dépisté) et 34 au groupe à bas risque (donc non dépistées en amont mais contrôlées pour les besoins de l‘étude après la naissance) : le dépistage ciblé a donc une sensibilité aux alentours de 39% ! Un autre auteur avait travaillé sur le même thème, dosant TSH et T4 chez 1560 patientes mais ne révélant les résultats que pour les seules patientes appartenant à un groupe à haut risque et retrouvait 30% de patientes avec une TSH anormale dans le groupe à bas risque, et même 44,9% si les seuils d’anormalité de la TSH étaient « ajustés » à la population [27]

Le dépistage ciblé, actuellement préconisé par la plupart des Sociétés savantes obstétricales, consiste à rechercher les facteurs de risque suivants (la plupart déjà évoqués dans l’article de Negro et al. [26]). Il s’agit de [5]:

  • Patientes avec antécédent d’hypothyroïdie, d’hyperthyroïdie, de thyroïdite post-partum ou de thyroïdectomie partielle
  • Antécédents familiaux de dysthyroïdie
  • Patientes porteuses de goitre
  • Patientes connues porteuses d’anticorps anti-thyroïdiens
  • Patientes avec signes cliniques ou biologiques d’hypothyroïdie ou d’hyperthyroïdie.
  • Patientes avec diabète de type 1 ou d’autres maladies auto-immunes
  • Patientes précédemment infertiles ayant eu un taux de TSH mesuré dans leur bilan d’infertilité
  • Patientes avec antécédents d’irradiation ou de chirurgie cervicale
  • Patientes avec antécédents d’accouchements prématurés ou de fausses couches à répétition

Chez ces patientes, le dépistage repose sur le dosage de TSH en début de grossesse. En cas d’anomalie, la T4 est dosée et éventuellement les anticorps anti-thyroïdiens [5].

L’un des problèmes du dépistage s’il devait devenir universel est qu’il est difficilement envisageable avant 10-12 SA vu le terme moyen de la 1ère consultation de grossesse. On peut dès lors se demander si un traitement par L-thyroxine mis en place à 14 ou 15 SA a des chances d’être efficace sur le développement neurologique du futur enfant, sachant que la carence précoce en T4 paraît plus délétère que le manque plus tardif [15, 18]. A l’inverse, la complexité du dépistage ciblé, avec identification des patientes à risque (qu’il faut donc penser à repérer) semble supérieure à celle du dépistage universel et donc à ce titre plus à risque d’oublis et d’erreurs.

Les recommandations actuelles vis-à-vis de la prise en charge des dysthyroïdies de la grossesse sont [5, 15, 18] :

  • Optimiser l’apport en iode pour toutes les femmes enceintes
  • Mener un dépistage ciblé « agressif » prenant en compte tous les facteurs de risque évoqués.

D’autres essais randomisés devront être menés avant de modifier les recommandations vers le dépistage universel, déjà envisagé par de nombreux spécialistes.

Cancers de la thyroïde et grossesse

Le cancer de la thyroïde a une prévalence aux E.-U. de 7 à 23 pour 105 à l’âge de reproduction [2]. Ils se présentent sous forme de nodules et tout nodule de plus de 1 cm devrait faire l’objet d’une cytoponction écho guidée durant la grossesse [2, 5]. Toute augmentation de taille rapide doit entraîner la même attitude [2]. Le fait qu’un cancer de la thyroïde apparaisse pendant une grossesse ne semble pas assombrir son pronostic à long terme [2]. La récurrence est d’environ 15 à 20% à 10 ans [2].

Les formes histologiques papillaires ou folliculaires ne doivent a priori pas entraîner en cas de découverte précoce lors de la grossesse d’interruption médicale de grossesse. La chirurgie thyroïdienne peut être pratiquée pendant la grossesse, idéalement plutôt au 2ème trimestre mais dans certains cas de cancers dont le type histologique ne fait pas craindre un trop mauvais pronostic (anaplasique, indifférencié), la chirurgie peut parfois être retardée jusqu’au post-partum sans aggraver le pronostic [5].

En cas de cancer récent ou a fortiori traité durant la grossesse, l’administration de L-thyroxine est nécessaire afin d’éviter l’hypothyroïdie maternelle mais aussi afin de freiner la stimulation par la TSH. La concentration de L-thyroxine doit demeurer dans les niveaux supérieurs de la norme [2, 5].

Conclusions

La pathologie thyroïdienne est fréquente durant la grossesse (2,5 à 2,8% des patientes enceintes) et les conséquences en sont potentiellement sévères. Les principales recommandations à retenir vis-à-vis des ces pathologies sont les suivantes :

  • les femmes enceintes doivent recevoir un apport supplémentaire en iode, l’apport quotidien devant être de 250 µg d’iode.
  • l'hypothyroïdie qu’elle soit patente ou infra-clinique a des effets néfastes sur le développement du fœtus et du nouveau-né, ainsi que sur le déroulement de la grossesse. L’impact de l'hypothyroïdie patente sur le développement cérébral fœtal est avéré. C’est beaucoup moins clair pour l'hypothyroïdie infra-clinique
  • l’anti-thyroïdien de synthèse de choix est le PTU en raison de l’absence d’effets tératogènes. La maladie de Basedow peut entraîner soit une hyperthyroïdie soit une hypothyroïdie fœtale (quand traitée). Le traitement par anti-thyroïdien de synthèse doit viser à obtenir une concentration en T4 dans la partie supérieure de la normale. Il n’y a pas d’hyperthyroïdie fœtale en l’absence d’anticorps anti-récepteurs à la TSH.
  • l’hymeremesis gravidarum peut induire une hyperthyroïdie transitoire avec baisse de la TSH mais elle ne requière pas de traitement.
  • les nodules thyroïdiens découverts ou grossissant durant la grossesse doivent être ponctionnés. Les éventuelles tumeurs de bas grade peuvent n’être traitées qu’après la grossesse. Pas d’impact de la grossesse sur le développement tumoral.
  • augmentation des fausses couches spontanées précoces chez les femmes porteuses d’anticorps anti thyroglobuline ou anti-thyroperoxidase. Une étude prospective [23] aurait montré une diminution des fausses couches spontanées en cas de traitement par L-thyroxine dans ce contexte
  • la thyroïdite du post-partum complique environ 7% des grossesses avec soit hypothyroïdie soit hyperthyroïdie transitoire mais souvent marquée et pouvant justifier un traitement
  • la GROSSE question est celle du dépistage systématique des troubles thyroïdiens lors de la grossesse : 1% de dysthyroïdies patentes, 2 à 3% de dysthyroïdies infra-cliniques et 10-15% d’anticorps anti-thyroïdiens positifs. Les recommandations officielles sont en faveur du dépistage CIBLE sur antécédents évocateurs mais l’on sait depuis une étude sur 1560 patientes que l’on manque ainsi au minimum 30% des patientes présentant une dysthyroïdie patente ou infra-clinique

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QCM Post-Test / Choisir la bonne réponse :
Concernant l’hyperthyroïdie durant la grossesse, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
  • A.   La maladie de Basedow guérie après chirurgie ou iode radioactif élimine tout risque lors d’une grossesse ultérieure
  • B.    Les anti-thyroïdiens de synthèse passent la barrière placentaire tous de façon analogue
  • C.    L’hyperthyroïdie fœtale peut être à l’origine d’un retard mental ultérieur
  • D.    Lorsqu’un goitre fœtal apparaît chez un fœtus de mère présentant une maladie de Basedow non traitée, la ponction de sang fœtal est nécessaire pour préciser le type de dysthyroïdie fœtale
Parmi les complications de l’hypothyroïdie durant la grossesse, laquelle (lesquelles) est (sont) possible(s) ?
  • A.   Hématome rétroplacentaire
  • B.   Avance de maturation osseuse fœtale
  • C.   Augmentation de la mobilité fœtale
  • D.   Fausse couche
Concernant les conséquences infantiles de l’hypothyroïdie, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
  • A.   IL peut y avoir retard mental  induit par une hypothyroïdie maternelle-même si le nouveau-né est substitué dès la naissance
  • B.    L’hypothyroïdie maternelle est surtout délétère en début de grossesse
  • C.    L’hypothyroïdie infra-clinique (TSH élevée, T4 normale) est également cause de retard mental du futur enfant
  • D.    Le dépistage de l’hypothyroïdie doit être envisagé chez les femmes enceinte présentant un diabète de type 1
Concernant les anticorps anti-thyroïdiens, quelle(s) proposition(s) est (sont) exacte(s) ?
  • A.   Il accroissent considérablement le risque de développer une thyroïdite post-partum
  • B.   Un traitement par L-thyroxine pourrait réduire le taux de fausses couches présents quand ils existent
  • C.   S’ils sont présents, la thyroïdite post-partum a davantage de risques d’évoluer vers une hypothyroïdie définitive
  • D.   Ils sont associés à un risque de retard mental chez le futur enfant

Jean-Luc VOLUMENIE - JTA 2012- Guadeloupe