SUIVI
PROSPECTIF DE 758 ENFANTS NES APRES FIV OU ICSI DE JANVIER 1998 A JUIN 1999
A.BONSEMBIANTE1,
A.HAZOUT2, F.X. AUBRIOT3, P. COHEN-BACRIE1,
A.LE MEUR1, M.DUMONT HASSAN1,2,3, A.M. JUNCA1,2,
C.RAMOGIDA4
1.Laboratoire d’Eylau
– 55 rue Saint Didier, 75116 PARIS
2.Clinique La Muette – 46 rue Nicolo, 75116 PARIS
3.Clinique Pierre Cherest – 5 rue Pierre Cherest, 92200 NEUILLY SUR SEINE
4.Follow up – 920 chemin du Pré Seigneur, 78670 VILLENNES SUR POISSY
Les
techniques d’aide médicale à la procréation ont connu un essor considérable
durant ces deux dernières décennies. Depuis la naissance de Louise Brown, en
1978 puis d’Amandine en 1982, de nombreux enfants ont vu le jour notamment,
grâce à la fécondation in vitro et à la micro-injection. Cependant ces dernières
techniques et notamment l’ICSI font craindre l’existence de risques qui pourraient
éventuellement atteindre les enfants ainsi conçus. De ce fait la nécessité de
suivre des enfants nés après FIV ou ICSI s’est imposée.
Les premiers résultats du suivi d’une cohorte d’enfants nés après fécondation
in vitro et/ou après micro-injection intra-cytoplasmique font l’objet de cette
étude prospective réalisée de janvier 1998 à juin 1999.
Les objectifs de cette étude étaient doubles : d’une part d’exposer les
résultats d’un suivi non médical des enfants nés par AMP, avec les contraintes
et restrictions liées au secret médical entourant ce mode de conception et liées
à la Commission Nationale d’Informatique et Liberté ; et d’autre part d’évaluer
le développement des enfants ainsi conçus afin de mettre en évidence d’éventuelles
conséquences bénéfiques ou néfastes de leur mode de conception sur leur évolution.
A) La population
étudiée
La population étudiée
concerne les enfants nés de janvier 1998 à juin 1999 après conception par FIV
et/ou ICSI réalisée au sein des unités d’AMP du laboratoire d’Eylau (Clinique
de la Muette et Clinique Pierre Cherest). Pendant cette même période un total
de 1420 enfants sont nés dans ces unités, 667 par FIV et 753 par ICSI, les différents
paramètres à la naissance de ces nouveaux nés sont connus, mais ne font pas
l’objet de cette étude en raison du délai entre l’accouchement et l’envoi des
questionnaires.
Le consentement écrit des parents a préalablement été obtenu au moment du transfert
des embryons.
Sur l’ensemble des 1473 couples contactés (patientes ayant un dosage de ß HCG
positif et un sac embryonnaire à l’échographie), 833 (56.5%) ont accepté d’emblée
de participer à l’étude, 145 (9.8%) ont refusé leur participation. En absence
de réponse et après relance téléphonique ou écrite de la part de la Société
Follow-up, 285 (19.3%) parents ont accepté et leurs dossiers sont en cours d’évaluation
(63 premiers questionnaires ont déjà été renvoyés par les parents), soit un
total de participation de 1118 couples (75.8%).
210 (14.2%) patientes ont fait une fausse couche spontanée.
Ainsi les informations sur 599 grossesses évolutives ont pu être recueillies
et analysées pour ce travail dans la période du 1er janvier 1998
au 30 juin 1999.
L’analyse porte sur les 758 enfants nés vivants après FIV et ICSI, elle n’inclue
pas les six décès in utero, ni le décès de cause indéterminée de la petite fille
six jours après sa naissance.
B) LA REALISATION
DU SUIVI
Le suivi
des enfants est prospectif, non médical et personnalisé et réalisée par la Société
Follow-up, mandatée pour ce travail par le laboratoire d’Eylau, après accord
des Autorités de Tutelle et des cliniciens des deux unités d’AMP . Pour
les années 1998 et 1999 un total de 1897 couples ont été contactés, le devenir
des grossesses n’est connu que pour les couples durant la période de janvier
1998 à juin 1999.
Une fois la grossesse objectivée à l’échographie, les patientes ayant consenti
au suivi sont contactées par téléphone au 3ème mois et au 7ème
mois de grossesse. Les informations sur les enfants sont recueillies juste après
l’accouchement, et dans les mois qui suivent.
Après l’accouchement, les mères sont contactées par téléphone au 1er
mois puis aux 9ème et 12ème mois. Parallèlement, un questionnaire
leur est envoyé à 1 mois, 4 mois, 9 mois puis 12 mois après la naissance. La
réalisation des questionnaires s’est basée sur les données du carnet de santé.
En cas de problème signalé par les parents, et avec leur accord, un contact
téléphonique avec le médecin traitant de l’enfant pour avis spécialisé a parfois
été nécessaire. A tout moment du suivi, les parents étaient en droit de demander
l’arrêt des investigations.
RESULTATS
Depuis
la mise en place du suivi, aucun enfant n’a à ce jour été perdu de vue. Des
réponses aux questionnaires n°1 (1er mois) ont été obtenues pour
tous les enfants. Compte tenu des naissances étalées sur 18 mois, des questionnaires
n°2 (4ème mois) ont été reçus pour 610 enfants, des questionnaires
n°3 (9ème mois) pour 357 enfants et des questionnaires n°4 (12ème
mois) pour 11 enfants. Les autres questionnaires sont en cours d’évaluation
ou à venir.
A) Démographie
Des
758 enfants inclus dans l’étude, 757 sont toujours vivants au 30 juin 1999.
Une petite fille née d’une grossesse gémellaire après ICSI est décédée six jours
après sa naissance sans cause déterminée rapportée.
Le sexe ratio est de 1, avec 381 filles pour 377 garçons.
356 enfants sont nés après FIV, 402 après ICSI. Les grossesses gémellaires représentent
26% de la totalité des grossesses, les grossesses triples 0,6%. Parmi les 758
enfants nés vivants, 438 (57,8% des enfants) sont issus de grossesses simples,
310 enfants (40,9%) de grossesses gémellaires, et 10 enfants (1,3%) de grossesses
triples.
B) Terme
de la grossesse
Nous
ne disposons pas à ce jour des informations nécessaires sur l’ensemble des grossesses
pour un étude approfondie des complications obstétricales (prématurité, hypotrophie).
Cependant sur l’ensemble des 758 dossiers, on notera que les parents ont signalés
d’eux-mêmes 20 enfants nés prématurément dont 14 sont des jumeaux, et que la
majorité de ces prématurés sont issus de grossesses après ICSI.
C) Poids
et taille
Le poids
et la taille de l’enfant sont demandés dans chacun des 4 questionnaires. Les
différents poids et taille à 1 mois, 4 mois, 9 mois et 12 mois sont rapportés
sous forme de graphiques (graphiques n°1 à 12). On précisera qu’il est apparu
un biais pour le questionnaire n°1, car certains parents ont donné le poids
de naissance, et d’autres le poids à un mois, ainsi les valeurs obtenues d’après
le questionnaire n°1 sont à considérer sur un mois de vie.
D) Anomalies
genetiques
La réalisation
d’une amniocentèse lors des grossesses issues d’ICSI ou de FIV n’est pas réalisée
de manière systématique en dehors des couples à risque et de ceux qui désirent
spontanément la réaliser. Nous ne disposons donc pas de données suffisantes
permettant une étude des anomalies génétiques chez les enfants suivis. Néanmoins
sur l’ensemble des enfants aucune anomalie génétique n’a à ce jour été signalée.
E) Malformations organiques
Les
malformations organiques sont rapportées par les parents lors du questionnaire
du 1er mois ou du 4ème mois. Elles ont été découvertes
spontanément sans démarche de dépistage systématique. Elles sont listées dans
le tableau ci-joint. Le classement des malformations considérées comme mineures
ou majeures a été fait en fonction des différents classements publiés dans la
littérature et après l’avis des pédiatres des enfants.
Ainsi
21 enfants présentent au moins une malformation organique soit 2,7%. Un enfant
présente deux malformations majeures. En tout 12 enfants présentent au moins
une malformation majeure soit 1,58% et 9 enfants, une malformation mineure soit
1,2%.
MALFORMATIONS
|
NOMBRE
D’ENFANTS (n=21)
|
MAJEURES
|
|
Bifidité
pyélique
|
2
|
Hypospade
|
2
|
CIA
|
2
|
CIV
|
1
|
Tétralogie
de Fallot
|
1
|
Sténose
de l’artère pulmonaire
|
1
|
Arthrogrypose
|
1
|
Pied
bot
|
1
|
Fente
labiale
|
1
|
Syndrome
de Goldenhar
|
1
|
MINEURES
|
|
Dilatation
rénale
|
1
|
Dysplasie
de hanche
|
1
|
Hernie
ombilicale modérée
|
3
|
Hernie
inguinale
|
4
|
Total
|
22
|
Le classement des
malformations retrouvées en fonction de l’origine de la grossesse FIV ou ICSI,
ne met pas en évidence d’augmentation de la fréquence des malformations organiques
chez les enfants nés après ICSI comparativement à ceux nés après FIV (Cf. tableau
ci-dessous).
MALFORMATIONS
|
ICSI
(n=402)
|
FIV
(n=356)
|
p (Test
chi2)
|
MAJEURES
|
|
|
|
Bifidité
pyélique
|
0
|
2
|
|
Hypospade
|
1
|
1
|
|
CIA
|
2
|
0
|
|
CIV
|
0
|
1
|
|
Tétralogie
de Fallot
|
0
|
1
|
|
Sténose
de l’artère pulmonaire
|
1
|
0
|
|
Arthrogrypose
|
0
|
1
|
|
Pied
bot
|
0
|
1
|
|
Fente
labiale
|
0
|
1
|
|
Syndrome
de Goldenhar
|
1
|
0
|
|
Sous-total
|
5 (1,24%)
|
8 (2,24%)
|
0,296 NS
|
MINEURES
|
|
|
|
Dilatation
rénale
|
0
|
1
|
|
Dysplasie
de hanche
|
1
|
0
|
|
Hernie
ombilicale
|
3
|
0
|
|
Hernie
inguinale
|
3
|
1
|
|
Sous-total
|
7 (1,74%)
|
2 (0,56%)
|
0,139
NS
|
TOTAL
|
12 (2,98%)
|
10 (2,81%)
|
O,888
NS
|
F) Développement psychomoteur
Les
questionnaires à 4 mois, 9 mois et 12 mois interrogent les parents sur le développement
psychomoteur des enfants; les fonctions choisies sont celles du carnet de santé.
L’ensemble des dossiers n’a pu être analysé à ce jour. Seuls ceux pour lesquels
les parents ont signalé des observations particulières (médicales ou générales)
ont donné lieu à une analyse pour cette étude. Sur les 66 enfants pour lesquels
des informations ont été analysées à 4 mois, on ne retrouve pas de retard flagrant
compte tenu des critères choisis. En effet, la majorité des enfants à 4 mois
joue avec les mains (96,8%), répond par un sourire (100%), tourne la tête pour
suivre un objet (100%), attrape un objet qui lui est tendu (86,4%), tient sa
tête droite quand il est maintenu assis (93,3%), soulève tête et épaules lorsqu’il
est sur le ventre (95,3%), s’appuie sur les avant-bras (86,1%) et réagit aux
stimuli sonores (100%).
De même à 9 mois, la majorité des enfants (16 enfants) saisit un objet avec
participation du pouce, tient assis, réagit à son prénom, répète une syllabe,
et se déplace.
A 12 mois, sur les 11 enfants pour lesquels nous avons analysé des informations
précises, la majorité des enfants marche à quatre pattes, se met debout seul,
marche avec aide ou seul, obéit à un ordre simple, superpose des objets, cubes
etc..., saisit un objet entre le pouce et l’index, donne les objets sur demande,
joue avec ses proches, fait bravo, au revoir, et dit quelques mots ou syllabes.
G) Pathologies médicales
Durant
le suivi 4 enfants ont présenté des pathologies sévères: un syndrome de West,
un rétinoblastome, une maladie de Kawasaki et une mastocytose. Par ailleurs,
on retrouve une maladie de Gilbert, cholémie familiale autosomique dominante.
DISCUSSION
La procréation
médicalement assistée, FIV et surtout ICSI fait craindre l’existence d’un certain
nombre de risques qui pourraient éventuellement atteindre les enfants ainsi
conçus. En cas d’ICSI, l’utilisation de sperme présentant souvent des anomalies
de nombre et/ou de morphologie, provenant d’un homme stérile pouvant présenter
des anomalies génétiques font craindre une éventuelle transmission à la descendance.
Par ailleurs, les conséquences de l’effraction mécanique de l’ovocyte et celles
sur le développement embryonnaire sont encore peu connues.
Trois groupes de risques peuvent être individualisés : les risques liés
aux grossesses multiples, le risque génétique, et le risque de malformations
organiques.
A) LES RISQUES
LIES AUX GROSSESSES MULTIPLES
La généralisation
des techniques d’AMP a considérablement modifié la pratique obstétricale courante
en faisant augmenter notablement le taux de grossesses multiples, notamment
de rang supérieur à deux. Ces grossesses de haut rang grèvent lourdement le
pronostic obstétrical des grossesses après FIV avec ou sans micro-injection.
On observe en effet des taux élevés de prématurité, d’hypotrophie et de mortalité
périnatale. La réduction du taux de grossesse de haut rang est donc devenue
une priorité pour les médecins et les biologistes pratiquant l’AMP. Néanmoins,
il est admis que prématurité et hypotrophie sont également augmentées dans les
grossesses uniques après AMP laissant supposer que d’autres facteurs entrent
en jeu (âge, faible parité, terrain d’infertilité...).
Le nombre moyen d’enfant par grossesse est directement lié au nombre d’embryons
transférés. Pour remédier à ce risque obstétrical, la tendance actuelle vise
à réduire le nombre d’embryons transférés. Selon le rapport FIVNAT 1998 (11)
lors des tentatives de FIV la fréquence des transferts de 4 embryons et plus
s’est réduite de plus de la moitié depuis 1994 (8,6%). Les transferts de 3 embryons
commencent à diminuer, tandis que ceux de 2 embryons voient leur fréquence augmenter
(25,7% à 36,9%). L’évolution est semblable lors des ICSI, la plupart des transferts
comprenant 2 ou 3 embryons. Ainsi, il semble qu’il existe une diminution progressive
du nombre de grossesses multiples obtenues dans les deux techniques depuis 1994.
Cependant, les risques persistent pour le nouveau-né puisque FIVNAT 1998 rapporte
que tous les indicateurs de bonne santé de l’enfant à la naissance sont altérés
par les grossesses multiples issues aussi bien de FIV que d’ICSI. Après FIV,
26% des triplés pèsent moins de 1500g et 31% sont des grands prématurés. De
même, la comparaison par Westergaard et al.(26) de deux groupes d’enfants nés
après FIV ou ICSI (2245 enfants) avec une population née spontanément (2245
enfants), ayant les mêmes critères quant à l’âge maternel, la parité, la multiplicité
montre que les anomalies retrouvées (prématurité, hypotrophie, malformations)
sont liées plutôt à la multiplicité de la grossesse ou aux caractéristiques
des patientes, qu’à la technique elle-même.
Ainsi le risque de prématurité et d’hypotrophie, sans oublier le retentissement
possible d’une grande prématurité sur la santé à long terme de l’enfant, doit
conduire à une gestion optimale des grossesses multiples après AMP, voire à
une réduction embryonnaire.
B) Le risque
de malformation organique
La technique
proprement dite de la micro-injection de spermatozoïde expose au risque d’introduction
de matériel étranger dans l’ovocyte, ainsi qu’au traumatisme mécanique de structures
ovocytaires ( rupture brusque ou difficile des membranes ou de la zone pellucide,
lésions du fuseau méiotiques). Si ces agressions n’entraînent pas l’atrésie
ovocytaire ou l’arrêt précoce du développement embryonnaire, on peut penser
que le traumatisme pourrait cependant retentir sur l’embryon et donc sur le
foetus.
La plupart
des études publiées concernent des enfants nés après ICSI, mais sont souvent
comparées aux enfants nés après FIV. Jusqu’à ce jour, la grande majorité des
études publiées sont rassurantes sur le devenir des enfants nés après ICSI,
et ne montre pas d’augmentation des malformations majeures (5,20,8,7,4,3,24,10,21,17,16).
On retrouve une fréquence de malformation majeure entre 1 et 3,6%, non significativement
différente de ce qui est observé après FIV ou après grossesses spontanées. Nos
résultats se rapprochent de ceux publiés jusqu’alors puisque nous retrouvons
un taux global de malformation de 2,7%, et que nous ne retrouvons pas par ailleurs
d’excès de malformations en ICSI par rapport à la FIV. Cependant, il convient
de rappeler que notre étude se limite aux enfants nés vivants et qu’elle n’inclut
donc pas les cas d’interruption thérapeutique de grossesse, ni les décès in
utero impliquant des malformations sévères non viables (comme par exemple l’anencéphalie).
Par ailleurs, notre étude ne contient pas de groupe témoin et ne permet pas
la comparaison à une population générale. Une hypothétique influence néfaste
de l’origine testiculaire ou épididymaire des spermatozoïdes n’est pas retrouvé
puisque tous les enfants présentant une malformation sont conçus après utilisation
de spermatozoïdes éjaculés. Ce qui se rapproche des rares résultats publiés
(10).
Le bilan de FIVNAT
1998 ne montre pas d’augmentation du risque de malformation majeure et mineure
entre la FIV et l’ICSI. Par contre, il existe un excès de malformations organiques
globales par rapport à la population de grossesses spontanées (cf tableau n°1
et 2, page 26-27 ).
Récemment Wennerholm (25) retrouve un taux élevé de malformations chez des enfants
nés après ICSI, en raison de la grande fréquence de grossesses multiples [Odds
ratio 1,75 (1,19-2,58) tous rangs confondus ; Odds ratio 1,19 ( 0,79-1,81) singletons
et jumeaux séparés] . Il rapporte une augmentation anormale d’hypospade [Odds
ratio 3.0 ( 1.09-6.50)] qu’il relie au problème d’hypofertilité du père.
L’étude des malformations organiques congénitales exposent le problème de la
classification de celles-ci en majeures et mineures. La plupart des équipes
dont celle de Bonduelle (7), mais aussi Palermo (20) considère comme majeure
une malformation nécessitant une correction chirurgicale. Or la ré-analyse de
l’étude belge (7) par Kurinczuk et Bower (9), incluant 420 enfants vivants,
qui reclasse certaines malformations mineures en majeures, est moins rassurante
car elle révèle un risque deux fois plus important pour les enfants nés après
ICSI d’avoir une malformation majeure que la population australienne (cf. tableau
ci-dessous) .
|
Kurinczuk
et al. Ré-analyse de l’étude belge
|
|
Bonduelle
et al (423 enfants)
|
Kurinczuk
et al
|
Population
Australienne
(100 454 enfants)
|
Odds
ratio
|
Majeures
|
3,33%
|
7,38%
|
3,78%
|
2,03
(1,4-2,93)
|
Mineures
|
20,0%
|
0,71%
|
0,48%
|
1,49
(0,48-4,66)
|
Répondant
à la critique de Kurinczuk et Bower, Bonduelle estime que la surestimation porte
principalement sur les CIA (communication intra-auriculaire) qui sont minimes
et qui ont été dépistées lors du screening réalisé dans le cadre de l’étude
sans signe clinique d’appel. L’exclusion de celles-ci de la ré-analyse ramène
le taux de malformation majeure à 5,23% donc non significativement plus élevé
que la population australienne [Odds ratio 1,406 (0,91-2,16)].
Dans notre étude, toute anomalie cardio-vasculaire même modérée a été classée
dans les malformations majeures ; notamment les CIA mises en évidence à l’échographie
réalisée après découverte d’une anomalie à l’auscultation.
Il est donc évident que le choix du classement des anomalies, en majeure ou
mineure, constitue une difficulté d’interprétation des différents résultats
publiés.
Tableau
n°1
TAUX DE MALFORMATIONS
ORGANIQUES MAJEURES A LA NAISSANCE SELON L’ORIGINE DE LA GROSSESSE
(FIV NAT)
|
Taux
(pour mille)
|
Comparaison
avec les grossesses spontanées
|
Malformations
|
ICSI
|
FIV
|
Spont.
|
ICSI
|
FIV
|
|
|
|
|
OR
|
IC
à 95%
|
OR
|
IC
à 95%
|
Cardio-vasculaires*
|
8.22
|
3.77
|
2.84
|
2.89
|
1.85-4.50
|
1.33
|
0.89-1.99
|
Urologiques
|
4.11
|
1.73
|
2.79
|
1.47
|
0.77-2.83
|
0.62
|
0.34-1.12
|
Digestives
|
1.83
|
0.79
|
0.88
|
2.07
|
0.79-5.43
|
0.89
|
0.37-2.15
|
Fentes palatines
|
0.91
|
1.73
|
1.17
|
1.56
|
0.59-4.15
|
0.67
|
0.28-1.62
|
Spina bifida
|
0.91
|
0
|
0.23
|
3.89
|
1.06-14.23
|
-
|
-
|
Système nerveux
|
0.46
|
1.42
|
0.41
|
1.1
|
0.15-7.85
|
3.41
|
1.82-6.41
|
Pariétales
|
0
|
0.31
|
0.23
|
-
|
-
|
1.37
|
0.34-5.51
|
Membres squelette
|
1.83
|
0.63
|
0.56
|
3.28
|
1.29-8.34
|
1.13
|
0.42-3.04
|
Ophtalmologiques
|
0.46
|
0.63
|
0.30
|
1.52
|
0.22-10.74
|
2.1
|
0.79-5.56
|
Thoraco-pulmonaires
|
0
|
0.31
|
0.50
|
-
|
-
|
0.63
|
0.16-2.51
|
hernies
diaphragmatiques
|
0
|
0.31
|
0.21
|
-
|
-
|
1.49
|
0.37-6
|
*
Les malformations cardiaques incluent aussi les anomalies mineures, car le registre
de génomutations ne distinguait pas les deux cas au moment de l’analyse.
Tableau
n°2
TAUX DE
MALFORMATIONS (%o) ET D’ANOMALIES CHROMOSOMIQUES (%o) A LA NAISSANCE SELON L’ORIGINE
DE LA GROSSESSE (FIV NAT 98)
|
ICSI
|
FIV
|
Spont.
|
Comparaison
ICSI/Spont.
|
Comparaison
FIV/spont.
|
Comparaison
ICSI/FIV
|
|
Taux
|
Taux
|
Taux
|
OR
|
IC
95%
|
OR
|
IC
95%
|
OR
|
IC
95%
|
Total
|
27.8
|
19.8
|
14.6
|
1.91
|
1.49-2.44
|
1.28
|
1.07-1.53
|
1.43
|
1.09-1.87
|
Malf. organiques
|
23.7
|
17.6
|
13.0
|
1.82
|
1.39-2.38
|
1.35
|
1.12-1.62
|
1.36
|
0.95-1.96
|
Majeures*
|
16.4
|
11.2
|
?
|
-
|
-
|
-
|
-
|
1.47
|
0.99-2.19
|
Mineures*
|
7.3
|
7.4
|
?
|
-
|
-
|
-
|
-
|
0.99
|
0.56-1.74
|
Anomalies
chromosomiques
|
4.11
|
1.10
|
1.56
|
2.61
|
1.39-4.92
|
0.70
|
0.34-1.47
|
3.73
|
1.49-9.35
|
Autosomes
|
2.28
|
0.79
|
1.42
|
1.61
|
0.67-3.84
|
0.55
|
0.23-1.32
|
2.90
|
0.89-9.46
|
Gonosomes
|
1.83
|
0.31
|
0.15
|
12.09
|
5.49-26.64
|
208
|
0.53-8.25
|
5.80
|
1.30-25.92
|
* La répartition entre malformations
majeures et mineures n’étant pas parfaitement effectuée dans le registre, les
comparaisons n’ont été réalisées qu’entre ICSI et FIV classique.
C) Le risque
génétique
Environ
14% des couples rencontrent des difficultés à procréer. L’infertilité du couple
semble partagée entre l’homme et la femme. Dans 20 à 47% des cas, c’est l’homme
qui est en cause. L’avènement de l’ICSI au début des années 1990 a en effet
révolutionné la prise en charge des infertilités masculines. Elle permet d’obtenir
des grossesses à partir de sperme éjaculé contenant des spermatozoïdes fonctionnellement
anormaux, ou à partir des spermatozoïdes prélevés dans l’épididyme ou le testicule.
Les anomalies chromosomiques sont 10 à 15 fois plus nombreuses chez les hommes
stériles par rapport à, une population d’hommes non stériles. Des causes génétiques
d’infertilité masculine ont été identifiées, il s’agit d’une part des microdélétions
du chromosome Y responsables de troubles de la spermatogenèse, et d’autre part
des mutations du gène CFTR présente dans les agénésies des canaux déférents
(forme frustre de la mucoviscidose). Il peut s’agir d’anomalies des chromosomes
sexuels, dont la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter. Ces anomalies
génétiques ainsi que les anomalies chromosomiques classiquement reconnues responsables
de troubles de la spermatogenèse, sont impliquées dans la possible transmission
de troubles de la reproduction, voire de pathologies plus générales (sans rapport
avec l’infécondité) aux enfants nés après ICSI.
Si la présence de cellules de la lignée germinale autorise de tenter une ICSI
(notamment en cas de mosaïques), la descendance est exposée a un risque théorique
d’anomalies de nombre lorsque les anomalies touchent notamment les chromosomes
sexuels. Cependant en l’absence de descendance issue d’une procréation naturelle,
il est difficile d’apprécier le risque réel. En ce qui concerne les autosomes,
il peut s’agir de translocations équilibrées robertsonniennes, réciproques ou
d’inversions péricentriques. La descendance d’un sujet porteur d’une translocation
équilibrée peut hériter de la translocation à l’état déséquilibré. Cependant
la viabilité des embryons d’une translocation déséquilibrée varie d’une translocation
à l’autre, et il est possible de prédire cette viabilité avec fiabilité. La
mise en évidence de microdélétions du chromosome Y expose à la transmission
obligatoire de l’anomalie aux garçons.
Par ailleurs, une amplification de la délétion chez les descendants est possible.
Quant aux affections géniques responsables d’hypofertilité ou d’infécondité,
le risque de transmission à la descendance varie en fonction de leur nature:
autosomique dominante, récessive autosomique ou liée au sexe. Elles imposent
la mise en place d’un conseil génétique rigoureux. Que la stérilité relève d’une
affection génétique ou que le couple soit « par hasard » confronté
à ces deux problèmes sans lien apparent, le généticien doit être impliqué tôt
dans la prise en charge du couple. Le conseil génétique permettra en outre de
poser l’indication de diagnostic prénatal. On soulignera que en cas de maladie
génétique, la probabilité d’avoir au moins un enfant atteint au décours d’une
grossesse dépend du nombre d’enfants attendus et donc du nombre d’embryons implantés.
Le risque de transmission est pratiquement double pour une grossesse gémellaire
versus une grossesse unique. En cas de risque de transmission génétique de maladie
sévère, il est donc indispensable d’éviter la survenue de grossesses multiples.
Ainsi la crainte par rapport à l’ICSI est qu’elle supprime certains mécanismes
sélectifs naturels visant à éliminer les zygotes anormaux du fait de la transmission
d’une anomalie chromosomique ou génique présente chez un des deux parents notamment
le père, mais aussi du fait de la technique elle-même (sans anomalies génétiques
mise en évidence chez les parents). Les doutes concernant l’innocuité génétique
de l’ICSI ont conduit au départ à la réalisation de façon systématique d’un
caryotype constitutionnel à tous les couples, et un caryotype prénatal en cas
de grossesse évolutive. Par la suite, aux vues des résultats publiés plutôt
rassurants, le caryotype prénatal systématique exposant aux risques de fausses
couches a été abandonné et réalisé seulement en cas de grossesses exposées à
un risque génétique et/ou à la demande du couple.
Cependant,
il a été rapporté que les enfants nés après ICSI avaient une augmentation des
anomalies chromosomiques, notamment en relation avec la transmission d’aberrations
de structure et des anomalies des chromosomes sexuels. En 1995, I’nt (14) rapporte
une augmentation des anomalies des chromosomes sexuels sur un petit nombre de
caryotypes prénataux réalisés en raison de l’âge maternel. Bonduelle retrouve
de nouveau en 1998 (2) les mêmes anomalies (0,83%) ainsi qu’une augmentation
de l’ensemble des anomalies chromosomiques (2,5%). FIVNAT 1998 (cf. tableau
n°2, page 27) retrouve une augmentation significative des anomalies des gonosomes,
mais pas des autosomes chez les enfants nés après ICSI par rapport à la population
générale et aux enfants nés après FIV. Il ne rapporte pas d’augmentation d’anomalies
génétiques chez les enfants FIV. Par contre, l’étude d’une cohorte danoise (17)
de 730 enfants nés après ICSI ne retrouve pas d’augmentation des anomalies des
chromosomes sexuels. Cependant seulement 28,5% des mères dans cette étude ont
eu un diagnostic prénatal. Bonduelle et al.(3) retrouve sur une cohorte de 1987
enfants, 0,8% d’anomalies des chromosomes sexuels pour une fréquence attendue
de 0,4% et 0,92% d’anomalies chromosomiques héritées des parents. L’équipe confirme
le risque de transmission d’anomalies chromosomiques et des problèmes de stérilité
à la descendance.
D) Le Développement psychomoteur
L’étude
complète du développement psychomoteur des enfants est complexe et difficile.
Loin de vouloir donner une approche spécialisée de la question, notre étude
permet de rapporter des informations générales sur le développement psychomoteur
d’une population d’enfants nés après FIV ou ICSI. Par ailleurs, certains retards
comme l’acquisition de la saisie d’un objet avec participation du pouce peuvent
être liés à des problèmes organiques comme c’est le cas de l’enfant présentant
une arthrogrypose. Dans la littérature, les études centrées sur le développement
psychomoteur des enfants nés après FIV ou ICSI sont plutôt rassurantes, ils
ne présentent pas de difficulté affective ou comportementale et se développent
harmonieusement (1,17). L’appréciation comparée du développement par Sutcliffe
et al (23) à l’aide de l’échelle de Griffith, de 123 singletons âgés de 12 à
24 mois nés après ICSI avec 123 autres nés après grossesses spontanées ne montre
pas de différence significative entre les deux groupes. Le calcul des scores
de Bayley par une autre équipe (6) chez 201 enfants nés après ICSI âgés de 2
ans et de 131 enfants nés après FIV donne des résultats comparables entre les
deux groupes et similaire à la population générale. Une étude hollandaise faisant
partie d’un programme européen de recherche conduit en Grande-Bretagne, en Italie,
en Espagne et aux Pays-Bas (12) ne retrouve aucune différence entre des familles
ayant bénéficiées d’une aide médicale à la procréation (FIV, IAD) et les familles
dont les enfants ont été conçus naturellement ou adoptés. Le suivi de 743 enfants
nés après FIV et âgés de 4 ans, à l’aide du questionnaire de Achenbach (18),
ne montre pas plus de problèmes comportementaux, sociaux, ou psychiques lors
de l’entrée en milieu scolaire que les autres enfants. A plus long terme, le
suivi de 370 enfants âgés de 6 à 13 ans conçus par FIV est parfaitement rassurante
(19).
Par contre, une étude prospective récente de Bowen (9) du développement psychomoteur
durant une année de trois groupes d’enfants (89 enfants ICSI, 84 enfants FIV,
80 enfants spontanés) a mis en évidence un Bayley significativement plus bas
chez les enfants nés après ICSI après un an. L’échelle de Bayley donne deux
index: le MDI, index de développement mental, et le PDI, index de développement
psychologique (PDI / ICSI:95,9; FIV:101,8; Spontané : 102,5 et à 1 an MDI <85
chez 17% ICSI, 2% FIV, 1% Spontané).
CONCLUSION
Notre
travail, comme la plupart des études publiées sur le devenir des enfants nés
après FIV ou ICSI, est rassurant. Il n’a pas mis en évidence de conséquences
néfastes du mode de conception sur le développement précoce des enfants. On
ne retrouve pas de fréquence anormalement élevée des malformations organiques.
Le développement psychomoteur semble satisfaisant. La participation des parents
lors du suivi est indispensable et se révèle très efficace puisque jusqu’à ce
jour aucun enfant n’a été perdu de vue sur les 758 enfants nés, car le suivi
de ces enfants perdure jusqu’à 24 mois. Le caractère personnalisé de ce suivi
réalisé par une société extérieure aux unités d’AMP du laboratoire d’EYLAU y
est sans doute pour beaucoup, puisque seulement 9.8% des parents ont refusé
de participer à cette étude. Le jugement des parents sur la santé de leur enfant
reste subjectif et on peut craindre qu’ils n’embellissent ou qu’ils transforment
la réalité. La nature non médicale de ce mode de suivi a rendu parfois difficile
l’exploitation des données dont certaines étaient peu précises, et a nécessité
des recherches complémentaires auprès des médecins en charge de ces enfants
et au courant de la nature du mode de conception. Il ne s’agit en aucun cas
d’une étude épidémiologique de tous les enfants issus de ces deux unités d’AMP
mais on peut penser qu’une meilleure contribution des médecins en charge de
ces AMP rendra une telle étude plus exhaustive à la limite d’une étude épidémiologique.
Dans la littérature, il ne semble pas exister d’éléments permettant de penser
que les enfants conçus en FIV et ICSI sont différents des autres enfants conçus
spontanément. Aucune anomalie en dehors de l’augmentation des anomalies des
chromosomes sexuels chez les enfants nés après ICSI n’a été retrouvée. Celle-ci
peut d’ailleurs faire craindre une pérennisation des problèmes d’hypofertilité
de génération en génération. A l’heure actuelle, un conseil génétique précoce
doit donc être largement proposé aux couples qui doivent être clairement informés
des risques éventuels. Par ailleurs, les risques de prématurité liés aux grossesses
multiples, et ses possibles conséquences à long terme sur la santé de l’enfant
doit conduire à une gestion optimale des transferts embryonnaires.
Malgré le peu de recul que nous ayons sur cette technique aujourd’hui couramment
utilisée, peu d’études ont en fait été publiées sur le suivi à long terme des
enfants nés après ICSI. Par ailleurs, la plupart des études réalisées portent
sur un nombre d’enfants relativement faible et beaucoup d’études n’ont pas de
groupe contrôle, ce qui est pourtant primordial pour toute étude de suivi. Le
nombre des perdus de vue est important. De manière surprenante, et malgré les
inquiétudes soulevées par les premières naissances après ICSI, aucun suivi multicentrique
exhaustif n’a été mis en place. Le souci de l’avenir de l’enfant, tant sur le
plan médical que psychologique, doit rester au centre des préoccupations. Le
recul est encore insuffisant notamment vis à vis de l’ICSI. Même si on peut
discuter de la légitimité de telles études, il semble indispensable de rester
vigilant et d’encourager la surveillance à long terme des enfants ainsi conçus,
recommandée d’ailleurs sans être obligatoire par le guide des bonnes pratiques
paru au Journal officiel du 28/2/1999 (13).
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Nous tenons à remercier les cliniciens des deux unités d’AMP du
laboratoire d’EYLAU :
Equipe clinique FIV Muette : André Hazout, Sylvia
Alvarez, Richard Benhamou, Arry Boujenah, Albert Chouraqui , Jean Cohen, Dominique
Cornet, Edgar Cornier, Claude Debache, Didier Delafontaine, Charles Dray, Jean
Pierre Pez, Didier Rambaud, Alain Michel Serkine.
Equipe clinique FIV Cherest : François Xavier
Aubriot, Stéphane Douard, Maryse Glissant, Florence Herve, Catherine
Nathan, Alexandre Stanovici.
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