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2008 > Infertilité > Cycle naturel en FIV  Telecharger le PDF

cycle naturel en FIV: fantasme ou réalité 30 ans après la 1ère naissance

S. Hamamah , B Hedon , H Dechaud et L Ryeftmann

Introduction

Il n’existe actuellement pas de définition standard de ce qu’est une mauvaise répondeuse en FIV, bien que la difficile gestion de la stimulation de ces patientes soit un problème quotidien. Ce cadre pourrait concerner de 9 à 25 % des cas [1]. Un antécédent d’annulation pour mauvaise réponse après stimulation à dose adaptée (> 300 UI) est un critère admis par la plupart des auteurs, mais les conditions d’annulation sont par contre variables selon les équipes (< de 3 follicules, moins de cinq , estradiol < à 300, 500, 600 pg/ml). Différentes alternatives ont été proposées pour stimuler ce groupe inhomogène de femmes, mais aucune n’a fait la preuve de sa supériorité au sein d’études méthodologiquement suffisamment puissantes.

Ni le fait d’augmenter les doses de gonadotrophines, ni celui de changer de protocole d’analogue (agonistes en phase lutéale, à dose réduite, après prétraitement par oestroprogestatifs, utilisation d’antagonistes) ne semblent apporter de résultats convaincants et reproductibles. [2]

Par ailleurs, une prise de conscience des coûts liés au traitement ainsi que de leurs risques (hyperstimulation) se dessine depuis quelques années, et a abouti à un concept novateur de « Friendly IVF », et c’est dans ce contexte que la FIV en CN (FIVn) est de nouveau à l’ordre du jour [3, 4]. Elle pourrait être une alternative à proposer à certaines patientes, à l’heure d’une évolution sensible des pratiques vers des protocoles de moins en moins agressifs, et d’une logique de réduction des coûts de santé publique.

Les raisons ayant conduit à abandonner le CN dans les années 80, tenaient à la meilleure programmation des stimulations sous analogues, ainsi qu’à l’amélioration du rendement en terme de nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus, avec un impact sur les taux de grossesse. Au delà de l'aspect quantitatif, le CN ouvre cependant de nouvelles perspectives qualitatives dans le cas des mauvaises répondeuses. Une deuxième raison expliquant le retour du cycle naturel tient au fait que des modifications simples du protocole limitent le risque de pic de LH prématuré, grâce à l’utilisation des antagonistes qui trouvent une bonne indication dans cette situation en réduisant ce risque de pic.

Rappel sur le cycle naturel

Définition

Le CN ou spontané sous-entend l’absence de stimulation ovarienne. Il implique une surveillance stricte échographique et biologique du follicule dominant avec en particulier des dosages répétés de la LH sanguine ou urinaire afin de dépister la survenue d’un pic prématuré de LH. L’ovulation est déclenchée avant la survenue du pic dès que la maturité folliculaire semble atteinte (16 à 18 mm selon les équipes). Le cycle naturel modifié (modified natural cycle et minimal stimulated IVF des anglo-saxons) ou cycle « managé » consiste en un cycle naturel sur lequel on a introduit un antagoniste du GnRH afin d’éviter la survenue du pic de LH. Cette introduction interfère avec la dynamique de croissance folliculaire et la production des stéroïdes et elle est donc associée à une supplémentation en gonadotrophines, afin de soutenir la folliculogénèse et de pouvoir déclencher l’ovulation à la date et à l'heure choisies.

Les différents types de protocoles

Les protocoles de FIV en CN ont été proposés pour tous types de patientes (stérilité tubaire [5], stérilité inexpliquée ou associée à une endométriose [6], patientes âgées ou mauvaises répondeuses [7-16]) avec des succès variables. Ces protocoles sont détaillés dans la revue exhaustive de Pellinck [17]. Au travers des quatre exemples suivants, le lecteur pourra juger des raffinements de la technique qui ont été successivement apportés pour optimiser les chances d’obtenir in fine un embryon à transférer.

La description initiale de FIV en CN remonte à la publication princeps d’Edwards en 1980 [18]. Le monitorage y était exclusivement biologique (estradiolémie quotidienne et détection urinaire de LH toutes les 3 heures). Le cycle naturel proposé par Nargund et al en 2001 comportait des échographies jusqu’à obtention d’un follicule dominant de 16-18 mm. Le déclenchement était assuré par 5000 UI d’hCG et il était possible de décaler l’ovulation par prise de 3 x 50 mg d’indométacine en cas de risque d’ovulation le dimanche. [19]

Le CN modifié par Weghofer et al comportait, là aussi, un suivi échographique jusqu’à sélection d’un follicule dominant de 13 mm, puis l’introduction de 0.25 mg de cétrorelix et de 75 UI de rFSH par jour au-delà. Le déclenchement était fait par 10 000 UI d’hCG à 18 mm. De façon notable, l’ICSI était systématique dans cette étude.[20] Le protocole utilisé par Castelo-Branco et al était assez proche : il s’agissait là aussi d’un cycle naturel jusqu’à sélection d’un follicule dominant de 14 mm avec introduction du cétrorelix 3 mg et de 150 UI d’hMG par jour ensuite. Le déclenchement était réalisé aussi à 18 mm. La ponction était effectuée sans anesthésie avec lavage folliculaire, ICSI et éclosion assistée étaient systématiques.[9]

Utilisation des antagonistes en cycle naturel modifié

En cas d’utilisation d’antagonistes, la dose quotidienne habituelle de 0.25 mg/jour de ganirelix pourrait paraître suffisante. Cette dose avait été proposée à l’issue de l’essai multicentrique du Ganirelix dose-finding group avec un taux de pic prématuré de LH de l’ordre de 1,4% [21]. Cependant, ces données correspondent à des cycles stimulés et il en est peut être autrement en cas de cycle naturel. Ainsi, Weghofer et Morgia qui utilisait cette dose de 0,25 mg ont constaté chacun 9% de pic prématuré dans leur série [15, 20]. Ce n’était certes pas le cas dans l’étude de Kolibianakis et al, où à la dose de 0,25 mg il n’avait pas été constaté de pic prématuré [12]. Enfin, dans une étude dose-réponse sur 44 cycles, Rongières-Bertrand et al avait utilisé deux dosages: 0,5 et 1 mg [22].

Parmi les patientes traitées à 0,5 mg, il n’y avait eu aucun pic prématuré de LH (à l’exception d’une patiente qui avait oublié son injection…). Quant à l’utilisation de la forme retard à 3 mg de cetrorelix, la possibilité d’un effet propre des antagonistes sur l’endomètre et la rémanence de leur action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ne plaide pas en sa faveur. D'ailleurs l’équipe de Clamart qui l’utilise chez les mauvaises implanteuses [9] rapporte 9.8 % de pics prématurés et questionne la durée d'action de cette forme unique dans le cadre d'un cycle semi naturel.

La dose minimale efficace pourrait donc être de 0,25 mg mais ceci devrait être confirmé sur des effectifs plus importants. En attendant, l’utilisation de 0,5 mg semble prudente quoique plus onéreuse, même si la suppression totale des pics prématurés n’est peut-être pas l’objectif à atteindre dans la recherche d’un équilibre entre la performance de la suppression de la LH et un éventuel effet délétère sur la folliculogénèse ou l’endomètre.

Utilisation des gonadotrophines en cycle naturel modifié

La chute transitoire en gonadotrophines et estradiol provoquée par l’introduction de l’antagoniste peut être prévenue par l’administration concomitante de petites doses de gonadotrophines exogènes : FSH recombinante [12, 20] ou hMG [9]. La dose minimale quotidienne semble être 75 UI mais la plupart des équipes administrent 150 UI, sans qu'il n'y ait de données validant cette attitude à notre connaissance.

Le soutien de la phase lutéale

Il ne semble pas obligatoire en cas de cycle naturel puisque les taux de grossesse sont équivalents avec ou sans apport de progestérone [17]. Ceci pourrait sembler paradoxal puisque une grande quantité de cellules de la granulosa de l'unique corps jaune produit lors du cycle va être aspirée lors de la ponction. C'est sans doute la raison pour laquelle en cas de cycle naturel modifié, le soutien lutéal paraît indispensable à la totalité des auteurs [9, 12, 20, 22], dans la mesure où la déplétion en cellules de la granulosa s'associe dans ce cas à l'effet propre de l'antagoniste.

La ponction

La plupart des publications rapporte un taux de ponction blanche de 15 à 27% [9, 11, 12]. Ce risque est inhérent à la technique et doit être expliqué aux patientes. La ponction pour être optimale devrait être accompagnée d’un lavage folliculaire et d’un examen extemporané par une technicienne en salle de prélèvement afin de minimiser ce risque de ponction blanche. Bar-Hava rapporte en moyenne l’obtention du cumulus au deuxième lavage mais les extrêmes dans sa publication vont de 1 à 7 fois ! [7] L'ICSI systématique Si Morgia et al prône l'ICSI systématique pour limiter le risque de non fécondation et maximiser les chances d'obtenir un embryon à transférer, d'autres auteurs comme Kolibianakis et alou Castelo-Branco et al utilise la FIV ou l'ICSI indifféremment en fonction de l'indication initiale de la tentative [9, 12, 15]. Les résultats ne semblent pas en être affectés, mais la réponse à cette question n'est pas définitive, compte tenu des effectifs limités des différentes séries.

Résultats

L’évaluation de la FIVn dans le cas des mauvaises répondeuses est difficile du fait d’une littérature encore peu fournie et hétérogène. En effet, de nombreuses études sont rétrospectives, les séries sont de petite taille, la définition de la mauvaise répondeuse y est extrêmement variable reposant sur l’age [7, 20], sur la FSH [12, 16], sur un antécédent de mauvaise réponse [8, 9, 11, 15, 23], sur un antécédent d’annulation [13], ou parfois sur l’association de plusieurs paramètres [12]. Les protocoles de traitement sont sensiblement différents puisque dans certains cas il s’agit de cycles réellement spontanés sans aucune intervention [7, 8, 11, 13, 15, 23] et dans d’autres cas il s’agit de cycles naturels modifiés par adjonction d’antagonistes et de petites doses de gonadotrophines [9, 12]. Les résultats des différentes études sont donc difficilement superposables puisqu’ils ne concernent pas les mêmes patientes.

Toutefois, ces résultats parfois décevants au premier abord, méritent d’être interprétés avec attention, car la simplicité relative du cycle spontané permet sa répétition sur des cycles itératifs et oriente vers une réévaluation des résultats en terme de taux cumulés de grossesse. C’est ainsi que dans la série anglaise de Nargund et al qui concernait, certes, des patientes normorépondeuses, les taux de grossesse cumulés en cycle naturel sur 4 cycles de traitement étaient de 46% avec 32 % de naissance d’enfant vivants [19].

La comparaison de ces données à celles d’un groupe témoin impliqué dans un programme de FIV conventionnel qui réalise un seul cycle dans le même laps de temps, est très importante. Le coût d’un cycle dans un tel programme avait été évalué par la même équipe à 23% d’une tentative conventionnelle. Il existe donc théoriquement au bout de quatre mois, dans ce groupe de patientes standard, un meilleur taux de grossesse cumulé à un coût équivalent, sans aucun risque d’hyperstimulation, et un risque faible de grossesse multiple.

Malheureusement ce type de données n’existe pas dans la plupart des publications qui traitent de patientes mauvaises répondeuses. Les taux de grossesse y sont généralement exprimés par tentative. Les taux sont très disparates puisqu’ils s’étendent de 0 % pour Kolibianakis et al [12] jusqu’à 33% dans les cas les plus favorables. La seule étude prospective randomisée et contrôlée à notre disposition est celle de Morgia et al, elle concerne des femmes de moins de 43 ans recrutées après un antécédent d’annulation. En comparant 59 patientes traitées en CNet 70 femmes stimulées avec un protocole spécifique aux mauvaises répondeuses (microdose de Lupron* et stimulation supra maximale avec 600 UI de FSHr ), les auteurs établissent clairement que la FIVn donne des résultats au moins identiques à la stimulation (14,9% de grossesse par transfert dans le groupe FIVn contre 10,1% chez les contrôles, différence non significative) à un coût bien moindre.

Il est même surprenant de constater que le taux d’implantation est meilleur dans le groupe naturel (14,9% contre 5,5%, p=0,05) et que les taux de grossesse cumulés après trois tentatives (37,5%) rejoignent ceux établis chez des normo répondeuses [19]. Ceci confirme l’impression que la FIVn, quand elle permet d’obtenir un ovocyte et un embryon, donne des résultats tout à fait satisfaisants.

Parmi les études prospectives dont nous disposons, quatre auteurs rapportent des taux de grossesse remarquables: taux d’implantation de 33% pour Lindheim et al (patientes de 37 ans en moyenne) [13], 27,9% pour Castelo-Branco et al (âge moyen de 33 ans) [9], 33% pour Bassil et al (avec des femmes âgées de 36,6 ans en moyenne) [8], 33,3% dans le sous-groupe des femmes de moins de 35 ans chez Morgia et al [15]. A contrario, la série autrichienne de Weghofer et al concernait des patientes âgées de 41 ans en moyenne avec FSH à 8, et le taux de grossesse décevant de 8% doit être replacé dans ce contexte [20]. L'issue des grossesses n'est pas mentionnée dans la plupart des études. Cet élément est cependant crucial puisque les patientes mauvaises répondeuses étudiées sont généralement âgées de plus de 38 ans et que le risque de fausse couche ou d'aneuploïdie n'est pas négligeable. Morgia et al rapporte effectivement 28.4% de fausse-couche, Bar-Hava et al mentionne deux grossesse sur 48 cycles dont une grossesse biochimique et une interruption de grossesse pour nanisme, alors que Bassil et al a obtenu 3 grossesse sans aucune fausse couche [7, 8, 15]. Nous manquons donc de données quant à cette question importante.

Discussion et conclusions

Le rationnel permettant de proposer la FIVn aux mauvaises répondeuses s’appuie sur deux éléments : - la sélection naturelle d’un follicule de meilleure qualité donnant un meilleur embryon - l’amélioration de la réceptivité endométriale.

Sélection des patientes

Toutes les mauvaises répondeuses ne sont pas de bonnes candidates pour un CN. Un age élevé est associé systématiquement à des résultats plus péjoratifs. Une déficience ovarienne avérée avec cycle court et recrutement prématuré d’un follicule de 12 mm à J3 sera certainement associé à un asynchronisme de maturation endométriale, même si grâce à l’antagoniste le risque de pic de LH prématuré est réduit. La présence de lésions d’endométriose ovarienne gênera la lisibilité du monitorage et compliquera une ponction déjà difficile en elle-même.

Qualité folliculaire et ovocytaire

La qualité du follicule dominant obtenue en l’absence de stimulation est le produit d’une sélection naturelle survenue après la phase de recrutement intercycle [24]. Ce postulat est admis et repris par tous les auteurs bien qu’il n’y ait pas de preuve expérimentale qu’un ovocyte stimulé est de qualité inférieur à celui ponctionné après cycle naturel.

Qualité embryonnaire

La qualité embryonnaire ne semble pas l’élément principal qui améliore l’implantation en CN: en 2004 dans une étude rétrospective en cross over, 177 patientes normo répondeuses, âgées de 32 ans en moyenne, ont subi une ponction folliculaire lors d’un cycle de transfert d’embryon congelé. Cette étude a donc permis de comparer la morphologie des embryons obtenus lors du cycle naturel et celle des embryons obtenus lors du cycle stimulé initial ayant permis la congélation. La qualité était identique dans les deux groupes et les auteurs conclurent que la stimulation ovarienne contrôlée n’avait pas d’effet délétère sur l’aspect morphologique des ovocytes et des embryons ou sur leur taux de clivage. Le biais évident est que le potentiel implantatoire d’un embryon n’est que partiellement corrélé à ces critères visuels simples et que l’endomètre de ces patientes n’a pas été étudié [25].

Réceptivité endométriale

L’endomètre pourrait être, en réalité, le point crucial du succès de la FIVn. Le cycle naturel supprimerait les effets délétères de l’hyperstimulation ovarienne contrôlée, actuellement critiqués par certains auteurs [26]. En hyperstimulation ovarienne contrôlée, les taux supra physiologiques d'estradiol et de progestérone provoquent en effet, une avance de maturation endométriale qui a été prouvée histologiquement. De plus, ces taux excessifs freinent par rétrocontrôle négatif la production hypophysaire de LH altérant ainsi la durée de vie du corps jaune. Sur un plan expérimental, en comparant des endomètres de cycles naturels, de cycles désensibilisés et de cycles désensibilisés /substitués, Adams a démontré que la désensibilisation provoquée par les analogues entraîne des perturbations morphologiques visualisées à la biopsie.

Ces altérations de structure endométriale ne sont pas complètement corrigées par la substitution hormonale [27]. Inversement, les effets délétères de l’hyper estrogénie sur la réceptivité de l’endomètre sont actuellement bien établis [26]. Plus récemment, d’autres explications que la distorsion hormonales ont émergé, en particulier la piste immunologique. Lédée-Bataille et al en 2004 avait proposé le cycle naturel pour traiter des patientes en échec d’implantation. Dans cette petite série de 15 patientes, la FIVn permit d’obtenir un taux de grossesse de 33%. Le profil immunologique utérin des patientes qui conçurent lors du cycle naturel était particulier (forte expression en lymphocytes NK CD56 lors d’un cycle d’étude substitué, avec réduction du nombre de NK lors du cycle naturel) [28]. L’endomètre d’un cycle naturel serait donc plus propice à l’implantation qu’en cas d’hyperstimulation ovarienne contrôlée.

Acceptabilité

Cette approche moderne du cycle naturel s’intègre donc parfaitement dans le concept de « Friendly IVF ». Le risque d’hyperstimulation ovarienne est nul (même si ce n’est pas ici l’élément principalement recherché, contrairement au cas où la FIVn est proposée chez les normo répondeuses avec cette pensée sous-jacente) et les cycles peuvent littéralement être enchaînés d’un mois sur l’autre compte tenu de la faible sollicitation de l’organisme féminin. Il se pose cependant le problème de l’acceptabilité par les patientes concernant au moins deux points :

- La douleur lors de la ponction (une anesthésie générale paraît disproportionnée). Une anesthésie locale avec légère sédation semble être un compromis acceptable. - La déception de voir annuler le cycle (dysovulation) ou d’aboutir à une ponction blanche ou une absence de transfert est difficilement quantifiable mais pourrait être aussi mal vécue par certaines patientes que lors d’un cycle stimulé de façon conventionnelle.

Coût et remboursement

Dans le cadre des patientes mauvaises répondeuses, Ubaldi et al, a estimé le coût d'une tentative de FIVn à 1550 euros contre 6050 dans le cas d'une FIV classique [29] . En postulant un taux de grossesse de 12,6 % en FIVn et un taux de 8,4% en FIV conventionnel, et en admettant que ces taux soient stables sur quatre tentatives successives, l'auteur extrapole qu’à coût égal, les patientes du groupe FIVn auraient un taux de grossesse cumulé de 40% contre 8% dans le groupe conventionnel. Dans ce rapport coût/efficacité et en terme de santé publique, il faut aussi intégrer que les risques de syndrome d’hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiple sont virtuellement nuls dans le contexte de la FIVn. L’ensemble de ces arguments plaide donc pour un remboursement différent des tentatives de FIVn, et il ne nous paraîtrait pas absurde de demander aux autorités sanitaires d’accepter la prise en charge de plus de quatre tentatives dans ce contexte avec par exemple un système forfaitaire de remboursement, jusqu’à concurrence d’une somme prédéfinie.

Conclusion

Le CN s’inscrit dans un nouveau paradigme de traitement plus doux [3] avec le souci de diminuer les doses de traitement, de réduire les complications, tout en préservant de réels chance de grossesse par une approche provoquant moins de distorsion de la physiologie. Les antagonistes permettent une gestion simplifiée des cycles en s’affranchissant des pics prématurés de LH, et des adaptations simples de la ponction optimisent son rendement. Le problème n’est donc pas de proposer un cycle spontané mais plutôt de sélectionner les patientes à qui le proposer. L’age semble être un critère de succès essentiel. Une évaluation prospective sur une cohorte suffisamment importante de patientes mauvaises répondeuses et d’age < à 38 ans nous paraît toutefois nécessaire avant de le proposer en première intention.

Les résultats de ce type d’étude devraient être exprimés en taux de grossesse cumulés, ce qui est la méthodologie la plus adaptée à ce protocole, et devraient être comparés à ceux obtenus avec une prise en charge conventionnelle qui inclurait les taux de grossesse liés aux éventuels transferts des embryons congelés. Une analyse médico-économique intégrant le coût des traitements, mais aussi le prix nécessaire à l’obtention d’une grossesse pourrait y être associée. Proposé par défaut, au début de l’ère de la FIV, le cycle naturel semble bien avoir regagné ses lettres de noblesse et demeure une option à considérer en cas d’antécédent de mauvaise réponse.

Références

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Résumé

Depuis les débuts de la FIV et avec la naissance de Louise Brown en 1978, le cycle naturel (CN) a été largement supplanté par la FIV en cycle stimulé. Le cycle naturel présente cependant plusieurs avantages indéniables : coût faible, risque d’hyperstimulation nul, risque de grossesse multiple très faible. Cependant, son efficacité est réduite avec un fort taux d’annulation lié à des pics prématurés de LH et un risque accru de ponction blanche. L’utilisation des antagonistes du GnRH dans le cadre d’un cycle naturel modifié réduit le risque de pic prématuré de LH. Dans le contexte de la patiente avec antécédents de mauvaise réponse, la FIV en CN a l’avantage de procurer un ovocyte de bonne qualité issu d’un follicule naturellement sélectionné, et de permettre un transfert sur un endomètre dont la réceptivité n’a pas été perturbée par les effets délétères de la stimulation. Sa place réelle dans cette indication reste toutefois à définir par manque de données publiées.

Il n’existe qu’une seule étude prospective randomisée contrôlée chez la mauvaise répondeuse montrant une efficacité au moins identique à celle d’une stimulation ovarienne sans en avoir le coût et les désagréments. Les données rétrospectives disponibles semblent aller dans le même sens avec en particulier des résultats très intéressants dans le sous groupe des femmes les plus jeunes (< 38 ans). La FIV en CN est donc une procédure à bas risque et peu coûteuse dont les résultats chez les mauvaises répondeuse méritent d’être évalués de façon prospective à une plus large échelle.

Département de Médecine et Biologie de la Reproduction INSERM U 847, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier