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2007 > Pédiatrie > Mucoviscidose  Telecharger le PDF

Le dépistage néonatal de la mucoviscidose en France et dans le monde.Organisation, bénéfices, difficultés. Etat des lieux en 2006.

E Deneuville et M Roussey

Pour qu’une maladie puisse bénéficier d’un programme de dépistage systématique à l’ensemble des nouveau-nés, elle doit en théorie répondre aux dix critères de l’OMS définis par Wilson et Jungner en 1968 [1]. Ainsi cette maladie doit :

1. correspondre à un problème important de santé publique ;

2. conduire à un traitement efficace ;

3. être validable par des tests spécifiques ;

4. être effectué à un stade pré-symptomatique ;

5. être réalisable par une méthode fiable comportant peu de faux-positifs et de faux-négatifs ;

6. être accepté de la population ;

7. correspondre à une maladie connue et bien comprise ;

8. comporter un bon rapport coût-bénéfice ;

9. être accompagné d’un protocole thérapeutique précis ;

10. être pérenne.

Le dépistage néonatal de la mucoviscidose (DNM) constitue une entorse relative à ces critères, à savoir une pathologie conduisant à un traitement efficace, laissant sous-entendre que le traitement permettrait au nouveau-né d’être normal. Or s’il n’y a pas de traitement spécifique de la mucoviscidose, l’utilité d’un dépistage s’appuie de plus en plus sur de solides arguments médicaux.

Cela fait plus de 40 ans que le DNM a débuté avec d’abord le dosage de l’albumine méconiale puis celui de la trypsine immunoréactive (TIR) sanguine sur papier buvard qui s’est imposé à partir de 1979. Après un dépistage en deux temps (contrôle du dosage de TIR 3 semaines après un premier dosage élevé), l’analyse du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) et de ses mutations, réalisable depuis 1989, a permis d’effectuer le dépistage en un temps, en associant une analyse des principales mutations du gène CFTR au dosage de la TIR lorsque le taux de cette dernière dépasse un certain seuil.

Cette analyse du gène nécessite au préalable le consentement écrit et éclairé des parents comme le spécifie la loi qui traite de l’analyse de l’ADN à des fins médicales (Décret n° 2000-570 du 23 Juin 2000). Cette nouvelle procédure a permis de diminuer de façon importante le nombre de familles qui étaient appelées à tort après un premier dosage de TIR trop élevé (faux-positif) ; ce test seul avait effectivement une bonne sensibilité, mais sa spécificité n’était pas suffisamment importante. Celle-ci s’est améliorée avec la biologie moléculaire couplée et seuls 0,5 % des nouveau-nés sont concernés. C’est donc ce test couplé TIR-ADN qui s’est imposé dans tous les programmes de dépistage, la recherche des mutations du gène CFTR se limitant au minimum à la mutation ΔF508 la plus fréquemment rencontrée mais le plus souvent en utilisant des kits de 20, 30 voire 50 mutations recouvrant plus de 90 % des mutations les plus fréquemment représentées et variables selon les pays [2-5].

Après des expériences régionales ayant démarré dès 1980 en Normandie, 1989 en Bretagne, puis les régions Centre et Pays de Loire durant les années 1990, la France a généralisé le DNM à partir de 2002, devenant ainsi le premier pays au monde à réaliser ce dépistage pour l’ensemble de sa population. D’autres expériences de ce type existent dans plusieurs pays (Autriche, Belgique, Brésil, Espagne, Italie, Pays-Bas, Pologne, République tchèque, Royaume-Uni) depuis plus ou moins longtemps mais à des niveaux différents (régions, états, provinces voire villes) [6]. L’Australie et la Nouvelle Zélande dépistent toutefois 92 % de leurs nouveau-nés. A la suite des expériences du Wisconsin et du Colorado, ce sont maintenant douze états américains qui proposent des programmes de DNM à des degrés divers correspondant à environ 800 000 naissances et le CDC vient de prendre clairement position en sa faveur pour l’étendre à tous les états américains. [2,7].

Le DNM a toujours fait l’objet de nombreux débats partagés entre les bénéfices et les inconvénients, mais la question actuelle n’est plus de savoir si l’on doit faire ce dépistage, mais comment le faire [8-10] De nombreuses études ont été réalisées pour démontrer l’utilité du DNM mais il s’agit le plus souvent d’études observationnelles qui sont critiquables sur le plan méthodologique : soit, parce que les comparaisons ont lieu à des périodes différentes (avant et après dépistage), même si les années sont proches, les traitements pouvant évoluer ; soit, parce que les enfants ne sont pas suivis dans le même centre, même si les protocoles de prise en charge sont communs. Elles sont généralement en faveur du DNM, certaines montrant un avantage nutritionnel et/ou respiratoire. Seules deux études sont randomisées, et c’est notamment celle de l’équipe de Farrell qui fait référence [2].

Il s’agit d’une étude prospective randomisée, menée dans le Wisconsin chez tous les enfants nés entre 1985 et 1994 ; tous ont eu un dépistage néonatal (DNN) mais seule la moitié d’entre eux a été pris en charge tout de suite (12 semaines de vie) ; l’autre moitié ne l’a été qu’après un diagnostic sur symptômes (72 semaines). Cinquante-six enfants dépistés ont dès lors été suivis et comparés à 40 enfants diagnostiqués classiquement, hors iléus méconial. Cette étude pose des problèmes éthiques mais elle a pu être réalisée car le DNM n’était toujours pas validé et que cela paraissait la seule façon d’essayer de répondre à la question de son utilité à long terme. Elle va ainsi permettre de valider certains avantages liés au DNN, même si cela se révèle plus difficile pour d’autres aspects, notamment respiratoires.

Les aArguments pour un dépistage néonatal de la mucoviscidose

Les arguments en faveur d’un diagnostic précoce pour une intervention précoce sont donc avancés depuis plusieurs années et ont été démontrés.

Il est reconnu qu’en l’absence de DNN, le retard au diagnostic est important (à l’âge de 1,8 an en moyenne en Nouvelle-Zélande, avec 39 % des patients CF (pour cystic fibrosis ou mucoviscidose) non diagnostiqués à l’âge de 12 mois), malgré la présence de symptômes précoces dans la majorité des cas repérés par le dépistage : 70 à 85 % des enfants dépistés [4]. Aux États-Unis, l’âge moyen au diagnostic est de 3 ans alors que 44 % des patients ont déjà une malnutrition sévère avec retard de croissance [11] ; l’âge médian du diagnostic sur symptômes cliniques hors iléus méconial est de 14,5 mois comparé aux 0,2 mois sur iléus méconial et à 0,5 mois sur DNN [2] ; or il y a deux fois plus de risque de voir survenir des complications médicales avec un diagnostic sur symptômes qu’avec un DNN [12].

En France, l’âge moyen des 164 nouveaux cas CF diagnostiqués en 2001 et recensés par l’Observatoire National de la Mucoviscidose [13] est de 69,7 mois avec un âge médian de 8 mois alors que 18,6 % avaient déjà bénéficié d’un DNN. La généralisation du DNN fait qu’en 2004 l’âge moyen des 260 nouveaux cas est de 60,1 mois, l’âge médian de 2 mois, alors que c’est maintenant 58 % des patients qui ont été dépistés en période néonatale [13]. Or, il est important d’intervenir tôt car il est établi depuis plus de 10 ans que l’inflammation et l’infection des voies aériennes sont précocement retrouvées chez les enfants dépistés en période néonatale [14,15], ce qui peut conduire à une mise en route plus précoce de thérapeutiques adaptées.

Les troubles nutritionnels sont très précoces et peuvent bénéficier d’une thérapeutique efficace, avec une normalisation du statut nutritionnel. Les bénéfices nutritionnels du DNN sont clairement démontrés, notamment grâce à l’étude du Wisconsin. L’évaluation longitudinale montre que les enfants dépistés sont plus gros et plus grands, non seulement à la naissance mais aussi durant les 10 ans du suivi ; les différences ont tendance à s’atténuer avec le temps mais il n’y a jamais de chevauchement des valeurs pour la taille, quelque soit l’âge pendant toute l’étude. Les différences sont surtout nettes pour les patients homozygotes DF508 insuffisants pancréatiques ; or de tels patients sont connus comme ayant une forme plus sévère. Ces bénéfices nutritionnels se maintiennent après 13 ans de recul : l’odds ratio du risque d’avoir un poids inférieur au dixième percentile dans le groupe contrôle est de 4,12 comparé au groupe diagnostic précoce et de 4,62 pour une taille inférieure au dixième percentile [16]. Il en est de même après 16 ans de suivi [10].

Ce bénéfice nutritionnel est capital car il conditionne en partie le pronostic ultérieur [17]. A partir de sa cohorte d’origine l’équipe du Wisconsin [18] montre aussi que les enfants dépistés ont une meilleure fonction cognitive, sans doute en rapport avec la correction plus rapide du déficit nutritionnel et d’un déficit en vitamine E, diagnostiqués tôt grâce au dépistage. L’hypothèse est qu’un déficit prolongé sévère en alpha-tocophérol (< 300 μg/dl) est associé à une insuffisance biologique en antioxydant, une anémie hémolytique et des anomalies du système nerveux. Les principaux facteurs de confusion tels que le sexe, le statut pancréatique, le milieu socio-économique, le niveau éducationnel, le statut marital de la famille étaient bien sûr contrôlés. Ainsi les enfants qui avaient été dépistés en moyenne à 7,6 semaines de vie avec un taux faible d’alpha-tocophérol (< 300 μg/dl) ont un score cognitif normal de 101,2 comparé au 91,5 des enfants « contrôle » qui avaient été diagnostiqués en moyenne à 37 semaines de vie (p=0,013) ; la différence est encore plus nette lorsqu’on ne retient que les scores cognitifs plus faibles < 84 : 17,7 % vs 41,2 % (p < 0,0001) [18].

Ces avantages nutritionnels sont retrouvés dans plusieurs études observationnelles :

- celle de la Nouvelle Galles du Sud [19] montrait d’abord que 60 enfants dépistés en période néonatale pendant 3 ans, comparés à 57 autres patients suivis dans le même centre et nés dans les 3 années précédant la mise en place du DNN, avaient une meilleure croissance staturo-pondérale de la naissance à 10 ans avec un gain spirométrique de l’ordre de 8 % pour la Capacité Vitale Forcée (CVF) et de 9 % pour le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) à l’âge de 10 ans. Chez les patients ayant atteint l’âge de 15 ans, il n’y a plus de différence quant à la croissance staturo-pondérale. Les enfants dépistés sont plus grands (162,7 ± 1,3 cm, z-score - 0,47 ± 0,19) et plus gros (52,5 ± 1,5 kg, z-score -0,54 ± 0,15) mais la différence n’est pas statistiquement significative avec le groupe des enfants non-dépistés (159,3 ± 1,33 cm, z-score -0,83 ± 0,17 ; 48,6 ± 1,5 kg, z-score -0,87 ± 0,16).

- Les Z-scores pour le poids et la taille sont significativement meilleurs durant les 10 années de suivi de l’étude française que nous avons coordonnée [20], comparant 77 nouveau-nés dépistés en Bretagne à 36 de Loire-Atlantique diagnostiqués sur symptômes durant la même période, 1989-1998.

- En Grande-Bretagne, 23 % des mucoviscidoses ont été diagnostiqués à partir d’un DNN. L’étude faite à Leeds [21] est intéressante car le suivi des 43 enfants ayant eu un DNN est plus long, 16 ans, et a été comparé à 64 patients diagnostiqués sur symptômes et appariés par sexe, âge et génotype. La croissance est toujours meilleure chez les patients dépistés, quelque soit l’âge du suivi. Chez les dépistés, le Z-score pour le poids s’améliore jusqu’à l’âge de 8 ans, puis baisse légèrement ensuite pour être à - 0,8 à 16 ans ; il est peu différent jusqu’à l’âge de 7 ans chez les non-dépistés, mais il s’éloigne significativement après, pour être à - 1,6 à 16 ans. Le Z-score pour la taille s’améliore constamment chez les dépistés, de - 1 à 1 an à - 0,4 à 16 ans, alors qu’il est identique jusqu’à l’âge de 8 ans chez les non-dépistés, pour baisser à - 1,2 à 16 ans. Il en est de même pour l’index de masse corporelle, qui baisse à partir de 10 ans chez les dépistés et atteint - 0,6 au terme du suivi, alors qu’il diminue 2 ans plus tôt chez les non-dépistés, atteignant - 1 à 16 ans.

- Dans le registre anglais de la mucoviscidose, les 184 patients dépistés en période néonatale ont un meilleur Z-score pour la taille à 9 ans comparés aux 950 patients diagnostiqués sur symptômes, mais la différence n’est pas significative pour le poids [22].

- Deux études italiennes de l’équipe de Mastella [23,24] confirment les bons résultats sur un suivi à long terme, même si là encore les patients sont suivis dans des centres différents. Avec un suivi de 26 ans, les patients dépistés en période néonatale gardent un Z-score pour le poids supérieur à ceux diagnostiqués sur symptômes avec insuffisance pancréatique, au moins jusqu’à l’âge de 20 ans et pour la taille jusqu’à l’âge de 16 ans. Il en est de même dans une étude effectuée en Toscane où le DNM a débuté en 1982 [25].

La mortalité précoce et la morbidité sont diminuées et la survenue de l’atteinte respiratoire peut être prévenue ou retardée [26]. En fait les bénéfices respiratoires sont plus difficiles à démontrer.

- Dans la deuxième étude randomisée de la littérature [27], antérieure à celle du Wisconsin et effectuée au Pays de Galles et à Birmingham entre 1985 et 1990, le DNN a été réalisé une semaine sur deux ; on a ainsi comparé 58 enfants dépistés à 44 enfants diagnostiqués sur symptômes. Les auteurs ne trouvaient pas de différence significative pour le poids et la taille, les scores clinique et radiologique avec un recul de 1 à 4 ans, mais moins d’hospitalisations (19,2 vs 27 jours - p<0,01). Le suivi de cette même étude a également montré qu’il n’y avait pas de mort précoce (hors ileus méconial) dans la population ayant eu un DNN, contrairement à celle randomisée n’en bénéficiant pas [28].

- Dans l’étude australienne [19], la différence de mortalité n’est pas significativement différente entre les 2 groupes (6,7 % vs 12 %) mais l’âge du décès est en moyenne plus précoce chez les non-dépistés : 110 ± 11 mois vs 158 ± 11 mois (p£ 0,05). Les avantages respiratoires sont par ailleurs nettement en faveur du groupe des enfants dépistés.

- Dans l’étude anglaise de Leeds [21] il n’y a pas de différence quant au VEMS à l’âge de 14 ans, mais cela peut s’expliquer par le fait qu’il y a eu 2 décès et 1 transplantation dans le groupe diagnostic sur symptômes et aucun dans le groupe dépisté.

- Dans la première étude de Mastella [23], les résultats sont nettement en faveur du dépistage pour la mortalité, la colonisation à Pseudomonas aeruginosa (Pa), à Burkholderia cepacia, le VEMS (87 % vs 76 %) et la CVF (93 % vs 86 %) ; dans sa seconde [24], il en est de même, excepté les patients diagnostiqués sur symptômes mais suffisants pancréatiques, mais on sait que dans ce cas là les mutations du gène CFTR sont des mutations dites modérées, au pronostic meilleur.

- Néanmoins une autre étude italienne [29],effectuée dans le centre de soins spécialisés de Vérone, contredit en partie la précédente au moins sur l’item courbe de survie ; ainsi celle-ci est peu différente et non statistiquement significative, que le patient ait été dépisté en période néonatale ou sur symptômes. A partir de 1973 un DNN a été mis en place ; les 190 patients dépistés entre 1973 et 1992 à un âge médian de 0,09 ans ont été comparés aux 113 patients diagnostiqués sur symptômes à un âge médian de 1,3 ans. A 20 ans, la survie est de 80 % dans le premier groupe alors qu’elle est de 76 % dans le deuxième. Les auteurs sont les premiers à reconnaître qu’il est difficile de conclure car beaucoup de paramètres interfèrent dans ce type d’étude : analyse rétrospective, cohorte non randomisée, évolution de la prise en charge et des traitements sur une longue période, groupes de patients non comparables pour le génotype (génotype avec deux mutations dites sévères plus fréquent dans le groupe des dépistés) et le phénotype (plus d’insuffisance pancréatique dans la cohorte des dépistés).

- L’étude de Toscane [25] ne trouve pas de différence sur le plan respiratoire à l’âge de 15 ans mais la mortalité est plus faible dans le groupe dépistage, 5,5 %, contre 14,1 % dans le groupe diagnostic sur symptômes. Cette étude est cependant critiquable car les périodes de recrutement des deux groupes sont relativement éloignés, jusqu’à 12 ans d’écart, l’effectif des dépistés est faible, 17, et le fait que les sujets décédés, c’est-à-dire qui avaient une fonction respiratoire plus sévère, ne sont plus comptabilisés dans les valeurs des épreuves fonctionnelles respiratoires, augmentant artificiellement les valeurs du groupe diagnostic sur symptômes.

- Le registre américain de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) montre clairement que morbidité et mortalité sont améliorées lorsque le diagnostic et donc la prise en charge sont faits précocement, avant l’âge de 1 mois [11,30].

- Le registre britannique [22] révèle aussi une morbidité plus faible avec notamment un nombre de cures antibiotiques intraveineuses moindre dans le groupe du DNN. Il en est de même dans l’étude française [20] avec moins d’hospitalisations et de meilleurs scores clinico-radiologiques à 10 ans.

- Par contre dans l’étude de référence du Wisconsin [31], il n’y a aucune différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne les paramètres ventilatoires usuels (VEMS, VEMS/CVF, DEM25-75) à partir de 7 ans, âge à partir duquel les valeurs deviennent fiables. Les auteurs estiment que la dégradation respiratoire est modérée (VEMS à 95 % de la valeur prédite à 7 ans) quelque soit le groupe et que les explorations fonctionnelles respiratoires ne sont pas suffisamment discriminantes dans ce cas. Les scores radiologiques seraient plus à même de repérer des anomalies respiratoires modérées [32,33]. Ainsi au moment du diagnostic, les scores radiologiques (Brasfield et Wisconsin chest radiograph scoring - WCXR) sont bien sûr meilleurs chez les 49 enfants dépistés à 14,3 semaines de vie comparés aux 40 enfants du groupe contrôle diagnostiqués à 108 semaines ; les différences restent significatives en ajustant l’âge, le génotype et le statut pancréatique.

En prenant des valeurs de scores radiologiques témoignant d’une atteinte plus grave (Brasfield £ 21 et WCXR ³ 5) les différences sont encore plus nettes et à 2 ans la moitié du groupe contrôle a déjà développé des anomalies bronchopulmonaires permanentes soit deux fois plus que dans le groupe dépisté. Néanmoins ces différences s’atténuent avec l’âge et même s’inversent après l’âge de 5 ans pour devenir significatif à l’âge de 12 ans.

Il apparaît dès lors qu’il y a plusieurs facteurs confondants rendant difficile l’analyse. Ce sont d’une part les différences génotypiques et même phénotypiques qui dès le départ existaient dans les deux groupes même avec la randomisation. Il y avait en effet plus d’homozygotes DF508 (57 % vs 45 %, p=0,003) et moins de suffisants pancréatiques parmi les enfants dépistés que parmi ceux du groupe contrôle (9 % vs 28 %) ; or le génotype et le statut pancréatique sont clairement des facteurs intrinsèques d’aggravation pulmonaire [32] ; les valeurs du VEMS/CVF sont ainsi moins bonnes lorsqu’il s’agit de ce génotype, quel que soit le groupe, dépisté ou non (p<0,001).

D’autre part il y a plus d’enfants colonisés par Pa dans le groupe des dépistés (80 % vs 60 %, p = 0,021), avec un âge d’acquisition du germe plus précoce (3,01 vs 6,04 ans, p=0,007) encore plus nette chez les homozygotes DF508 (2,64 vs 6,02 ans, p=0,033) ; or la détérioration respiratoire dépend en partie de la colonisation à ce germe [34]. On connaît depuis longtemps les effets délétères du Pa, confirmés ces dernières années par plusieurs études [17] et notamment celle d’Emerson et al [35] qui rapportent un risque 2,6 fois plus élevé de décès et une valeur plus basse de VEMS chez les patients colonisés chroniques. Une autre étude réalisée dans le Colorado [36] montre que le risque de colonisation précoce est plus important en cas d’homozygotie DF508 (RR=2,23), de colonisation à Staphylococcus aureus (RR=1,30) et de sexe féminin (RR=1,85).

De plus les enfants de l’étude du Wisconsin sont suivis dans deux centres dont la contamination à Pa n’est pas identique avec des consultations différenciées ou non selon le statut bactériologique vis à vis de ce germe [34]. En fait on pourrait craindre qu’une prise en charge précoce dans un centre spécialisé expose plus précocement les enfants au Pa à partir du moment où les jeunes enfants sont vus en même temps que d’autres patients plus âgés et déjà colonisés. Le risque de contamination croisée lors des consultations externes est toujours controversé, mais les danois ont montré depuis plusieurs années que leur nombre de patients colonisés avait sensiblement diminué avec la ségrégation des consultations [37]. Ce risque de contamination précoce au Pa n’est pas prouvé et n’est pas retrouvé dans d’autres études [20,21,23-25,38,39] sur le suivi des enfants dépistés en période néonatale et on peut dire que ce risque n’est pas lié au dépistage lui-même mais à la gestion des consultations au sein des centres de soins [40].

On voit ainsi que même avec une étude prospective randomisée, l’interprétation des données peut être difficile avec des facteurs confondants qui n’étaient pas envisagés au début de l’étude.

Grâce au DNN, les familles sont aidées en leur évitant des errements diagnostiques et en leur permettant d’avoir une prise en charge précoce par un centre de soins spécialisés et un conseil génétique précoce [41]. On peut y ajouter l’impression d’une meilleure compliance des familles et une plus grande confiance envers le milieu médical lorsque le diagnostic est précoce [42].

Le suivi dans des centres spécialisés

Le DNM ne peut constituer une fin en soi. Il n’a de sens que si les enfants dépistés sont pris en charge de façon régulière par un centre de soins de référence, travaillant en réseau avec les médecins de ville et les services hospitaliers de proximité. En effet, pour être pleinement efficace, le DNM systématique se doit de répondre à des critères rigoureux concernant la qualité et les modalités du suivi des patients identifiés ainsi que des traitements qui leur sont proposés [2,4].

L’efficacité de la prise en charge des enfants atteints de mucoviscidose dans des centres spécialisés a été démontrée depuis longtemps avec plusieurs études comparatives mettant en évidence des pentes de déclin du VEMS plus rapides dans les petits centres (< 50 patients) que dans les centres plus importants (> 100 patients) [43] ou bien encore un meilleur taux de survie à 18 ans dans les centres spécialisés (84 % versus 60 % à 18 ans), des indices nutritionnels supérieurs et enfin une moindre altération de la fonction pulmonaire au-delà de 12 ans d’âge [44]. Mérelle et al [45] montrent bien que les bons résultats du DNN sont étroitement intriqués avec ceux du suivi dans des centres spécialisés. Ces arguments plaident donc en faveur d’une action coordonnée, appuyée sur des protocoles émanant des centres spécialisés pour assurer au mieux aux patients dépistés un bénéfice clinique optimal. En effet, ceux-ci disposent alors d’une masse critique suffisante pour obéir à l’abord multidisciplinaire qu’implique la prise en charge de la maladie [46].

L’importance de ce suivi est encore accentuée par l’observation des performances très inégales obtenues d’un pays à l’autre en terme d’espérance de vie ou de ralentissement du déclin de la fonction respiratoire. A cet égard les équipes scandinaves, qui ne pratiquent pas le DNM, obtiennent d’excellents résultats grâce à une thérapeutique centralisée, coordonnée et relativement agressive [47]. L’espérance de vie et sa qualité ne cesse de s’améliorer depuis plusieurs années et devraient encore s’améliorer, que ce soit par l'approche pharmacologique ou/et par la thérapie génique. Il est dès lors primordial que les patients soient pris en charge précocement afin de pouvoir ralentir l'évolution vers des lésions définitives, notamment respiratoires, et pouvoir bénéficier ainsi des futurs traitements [22].

Lorsque la décision d’étendre le DNM à l’ensemble de la France a été prise par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie (CNAM) et l’Association Française de Dépistage et de Prévention des handicaps de l’Enfant (AFDPHE), elle était assortie de recommandations de prise en charge du patient dépisté dans des centres spécialisés dans la mucoviscidose, dénommés et définis, dans une circulaire n°502 du 22 octobre 2001 de la Direction Hospitalière de l’Organisation des Soins (DHOS) du Ministère de la Santé, « Centre de Références et de Compétences de la Mucoviscidose (CRCM) ». Le DNN ne s’est alors mis en place dans une région que lorsque a été désigné au moins 1 CRCM dans la dite région par un arrêté du 12 avril 2002. Des recommandations de prise en charge du patient atteint de mucoviscidose ont également été émises par le comité médical de l’association « Vaincre la mucoviscidose » [48 ] et lors d’une conférence de consensus de l’ANAES organisée en 2002 [49].

Les résultats du DNM en France depuis sa généralisation [50,51]

Le programme national de DNM de l’AFDPHE s’est donc mis en place progressivement en 2002 et toutes les régions le pratiquent depuis le deuxième trimestre 2003. Jusqu’à fin 2005, ce sont 2 717 992 nouveau-nés qui ont bénéficié de ce programme. L’organigramme est complexe et est résumé dans la figure 1. Les résultats sont les suivants :

18 610 soit 0,7 % ont une TIR élevée faisant demander une recherche des principales mutations du gène CFTR ; . 18 054 soit 98 % d’entre-eux ont cette recherche ;

. le nombre de nouveau-nés n’ayant pas de mutation avec le kit CF30 mutations mais devant avoir un contrôle de TIR à J21 a notablement baissé, de 6,9 à 1 ‰ avec la modification intervenue en 2004, à savoir que ne sont recontrôlés dorénavant que ceux qui ont une TIR 0 100 µg/Là J3

.3 469 enfants sont adressés à un CRCM soit 1,3 pour 1000 nouveau-nés testés : 2003 parce qu’ils ont d’emblée 1 ou 2 mutations, 1466 parce qu’ils ont une hypertrypsinémie persistante à J21 ;

.621 mucoviscidoses sont ainsi diagnostiquées soit une incidence de 1 pour 4376 naissances ;

fin 2006, il y a de plus 23 mucoviscidoses diagnostiquées sur symptômes constituant ainsi les 3,8 % de faux-négatif du DNM ; avec ces patients, l’incidence est ramenée à 1 pour 4220 naissances. Cette incidence est variable selon les régions, de 1/2749 en Bretagne pour la plus forte à 1/7077 en Midi-Pyrénées et 1/6309 en Ile de France pour les plus faibles ;

. le kit CF30 détecte 87 % des mutations ; 85 % des mucoviscidoses ont au moins 1 mutation ∆F508 ; 43 % sont homozygotes à cette mutation ; avec une étude exhaustive du gène CFTR, 115 mutations différentes sont identifiées : 29 contenues dans le kit, 10 retrouvées plus de 10 fois, 66 retrouvées qu’une seule fois ;

. sur les 621 mucoviscidoses, 469 ont d’emblée 2 mutations du kit CF30 ; 137 ont 1 mutation du kit ; 11 n’ont pas les mutations du kit mais sont diagnostiquées sur l’hypertrypsinémie persistante à J21, de même que 4 enfants dont les parents avaient refusé l’étude du gène CFTR mais accepté le contrôle de TIR à J21. Le risque qu’il y ait une mucoviscidose lorsqu’il y a 1 mutation au kit CF30 est de 1/20 en cas de TIR < 100 µg/L à J3, mais il est de 1/3 si cette TIR est ≥ 100. Le risque de trouver une mucoviscidose lorsqu’il n’y a pas de mutation identifiée par le kit et que la TIR reste élevée au contrôle de J21 n’est que de 1%. Si le nombre de faux-négatifs reste dans un pourcentage acceptable (< 5%) dans l’avenir, la question se posera de maintenir ce contrôle à J21, ce qui permettra de diminuer encore le nombre de faux-positifs du DNM et éviter ainsi un éventuel impact psychologique négatif chez les parents. Un iléus méconial est présent chez 66 enfants soit 10,6 % de la population des nouveau-nés. Le diagnostic de mucoviscidose était déjà posé en anténatal pour 19 enfants.

.52 % des enfants CF sont déjà symptomatiques cliniquement lorsqu’ils sont appelés par le CRCM, en moyenne à l’âge de 34 jours : 32 % d’entre eux ont des signes digestifs, 20 % une hypotrophie pondérale isolée, 18 % une hypotrophie pondérale associée à des signes digestifs, 3 % à des signes respiratoires et 7% à des signes digestifs et respiratoires, 12 % ont des signes respiratoires isolés et 8 % associés à des signes digestifs. Un DNN positif concerne donc 48 % des mucoviscidoses alors que les enfants sont asymptomatiques lors de la réalisation du test de la sueur (TS).

Les difficultés engendrées par les formes frontières de mucoviscidose

La situation n’est pas toujours évidente lors d’un DNM, et des difficultés diagnostiques apparaissent lorsqu’il est mis en évidence une mutation dite modérée (« mild variant »), a priori dominante par rapport à une mutation classique de la maladie, lors de l’étude exhaustive du gène qui complète un TS intermédiaire, après la découverte d’1 mutation au kit CF30 ou après une hypertrypsinémie persistante [3]. Le problème est donc de savoir s’il s’agit vraiment de mucoviscidose, qui aura une évolution classique, ou d’une anomalie de CFTR, qui sera éventuellement pathogène plusieurs années plus tard. Dans le premier cas, il s’agit de médecine préventive afin d’éviter ou au moins retarder les complications classiques de la maladie grâce à une prise en charge précoce adaptée. Dans le second cas, il s’agit plus de médecine prédictive, dont on ne sait pas s’il est bien licite d’en faire le diagnostic chez le nouveau-né.

Cette situation n’est pas rare puisqu’elle a été retrouvée pour 8,9 % des mucoviscidoses diagnostiquées en Bretagne depuis la mise en place du DNN dans cette région en 1989 [52]. Dans le bilan de l’AFDPHE [50,51], cela est arrivé 87 fois soit dans 14 % des DNN positifs : c’est la mutation R117H, contenue dans le kit CF30 qui est la plus concernée. Sur les 137 CF ayant 1 mutation du kit CF30, 24 ont un TS avec des valeurs jugées intermédiaires par le CRCM et 9 ont des valeurs normales. Sur les 11 CF sans mutation du kit CF30, 1 a un TS intermédiaire.

Sur les 469 CF avec d’emblée 2 mutations du kit, 30 ont un TS intermédiaire dont 24 R117H, et 23 un TS normal, toutes avec la R117H. La question est donc posée de son maintien dans le kit CF 30 et de sa recherche systématique [53], en sachant que la simple recherche de cette mutation n’est pas suffisante, puisque son expression phénotypique est associé au variant polyT (thymidine) de l’intron 8 en position cis : s’il y a 5T, il y a une mucoviscidose classique suffisante pancréatique avec en plus un phénotype aggravé selon qu’il y a 12 ou 13 G (guanine) en amont du gène ; s’il y a 7T, le sujet reste asymptomatique ou aura une agénésie bilatérale des canaux déférents [54,55].

Le suivi de ces enfants montre qu’ils évoluent favorablement mais plusieurs observations avec ces mêmes mutations modérées sont rapportées dans la littérature avec des évolutions classiques de mucoviscidose, rendant ainsi difficile le pronostic [52]. Il nous manque pour l’instant le recul suffisant pour savoir s’il y a vraiment intérêt à dépister précocement ces formes atypiques [52]. Il faut donc être très prudent quant aux messages délivrés aux parents et il est recommandé de voir ces enfants régulièrement dans un CRCM, au moins une fois par mois et non par trimestre comme dans une mucoviscidose classique [52].

Le DNM n’est pas un dépistage d’hétérozygotes, même si certains peuvent être repérés car ils ont tendance à avoir une hypertrypsinémie. Dans les résultats de l’AFDPHE [50], 1 397 nouveau-nés hétérozygotes ont été repérés soit 1 pour 200 nouveau-nés, ce qui est très loin de l’incidence théorique dans la population générale. La finalité du DNM est donc bien celle de dépister des nouveau-nés qui seront malades. L’introduction de l’étude du gène a certes amélioré la sensibilité du test de dépistage, mais cela a contraint à gérer aussi la prise en charge des familles chez qui on découvre une hétérozygotie chez leur enfant. L’utilisation d’un deuxième marqueur biochimique, la Pancreatitis Associated Protein (PAP), couplée au dosage de la TIR sur le même carton de prélèvement, pourrait éventuellement être utile en supprimant ou, au moins, en diminuant significativement la recherche des mutations CFTR et en permettant de ne pas repérer les nouveau-nés avec des « mild variants ». Les résultats sont encourageants, mais l’étude mérite d’être prolongée avant une validation définitive [56].

Conclusion

Les arguments en faveur du DNM sont maintenant devenus plus forts même si vraisemblablement on arrivera difficilement à prouver son efficacité à long terme en raison de l’amélioration de l’espérance de vie et de la taille nécessaire des populations dépistées et non-dépistées. Il a ainsi été calculé qu’il fallait au moins 66 mucoviscidoses dans chaque groupe pour détecter une différence de 10 % du VEMS et que pour un centre dépistant 100 000 nouveau-nés par an, en supposant une incidence de 1/3500, il faudrait 35 ans de recrutement pour faire la preuve d’une réduction de 50% de la mortalité à 10 ans ! [4,57]. Même s’il n’y a pas encore de traitement radical pour la mucoviscidose, on s’aperçoit qu’en définitive tous les critères de Wilson et Jungner sont effectivement remplis, et cette maladie peut tout à fait justifier la mise en place d’un DNN.

L’amélioration de l’espérance de vie et de la qualité de vie sont telles que le rapport bénéfice/coût devient aussi important, notamment lorsque le diagnostic sur symptômes cliniques est retardé, ce qui est fréquemment le cas [22,57-61]. En 2005, les données de l’AFDPHE montrent que le DNM a coûté 2,29 € par nouveau-né testé et 9546 € par nouveau-né dépisté [50].

Le type de prise en charge du patient atteint de mucoviscidose, tel qu’il est réalisé dans de nombreux pays et maintenant en France, est un modèle qui peut servir à d’autres maladies chroniques touchant l’enfance puis l’adulte [62]. En évaluant les bénéfices et les risques du DNM, le CDC ainsi que la CFF estiment maintenant que ce dépistage est justifié [2,7,10] renforçant la position française d’avoir lancé ce dépistage.

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RCM pédiatrique. CHU Anne de Bretagne 16 Bd de Bulgarie 35203 Rennes cx

NB L’étude du gène CFTR n’est réalisée que s’il y a un consentement signé des parents. En l’absence de consentement, la procédure à suivre est le rappel pour contrôle de TIR à partir de J 21 et le seuil utilisé est 65 µg/l.

* Mutations recherchées par le kit Elucigen CF30 dans le cadre du dépistage néonatal de la mucoviscidose (Kit CF30) : DF508 ; DI 507; 1078delT ; 1717-1 G>A ; 2183AA>G ; 3659delC ; 3849+10kbC>T ; 621+1G>T ; A455E ; E60X ; G542X ; G551D ; N1303K ; R1162X ; R117H ; R334W ; R347P ; R553X ; S1251N ; W1282X ; 1811+1,6kbA>G ; 2789+5G>A ; 3120+1G>A ; 3272-26A>G ; 394 delT ; 711+1G>T ; G85E ; Y1092X ; Y122X ; W846X

Pr Michel ROUSSEY*, Dr Eric Deneuville**

* Professeur de Pédiatrie, Président de l’Association Française de Dépistage et de Prévention des Handicaps de l’Enfant. Paris

** Praticien hospitalier

CRCM pédiatrique. CHU Anne de Bretagne

16 Bd de Bulgarie 35203 Rennes cx

Couriel : michel.roussey@chu-rennes.fr